Histamina

1. Profil histaminy

1.1. Definicja i budowa

Histamina — 2-(4-imidazolilo)etyloamina — to amina biogenna powstająca z aminokwasu histydyny przez odłączenie grupy karboksylowej. Należy do tej samej klasy związków co serotonina i katecholaminy, choć jej pierścień imidazolowy odróżnia ją strukturalnie od pozostałych amin biogennych.

1.2. Rys historyczny

Związek zidentyfikowali Henry Dale i Patrick Laidlaw w 1910 roku, opisując jego zdolność do wywoływania skurczu mięśni gładkich i spadku ciśnienia — obraz odpowiadający wstrząsowi anafilaktycznemu. Dale otrzymał Nagrodę Nobla w 1936 roku. Receptory H1 i H2 rozróżniono w latach sześćdziesiątych i siedemdziesiątych; odkrycie receptora H2 doprowadziło do opracowania cymetydyny i przełomu w leczeniu choroby wrzodowej. Receptor H3 opisano w 1983 roku, H4 — dopiero w 2000.

1.3. Synteza

L-histydyna
    ↓ dekarboksylaza histydynowa (HDC)
    ↓ kofaktor: fosforan pirydoksalu (witamina B6)
HISTAMINA

Reakcja jest jednoetapowa — to najprostszy szlak biosyntezy spośród wszystkich amin biogennych. Kluczowe znaczenie ma kofaktor: aktywna postać witaminy B6.

1.4. Dwie pule — rozróżnienie fundamentalne

Rozdzielenie pul jest niemal całkowite — histamina nie przenika bariery krew-mózg. Histamina spożyta z pokarmem lub uwolniona w reakcji alergicznej nie dociera do mózgu. Senność po niektórych lekach przeciwhistaminowych wynika z blokady receptorów przez lek, nie z działania samej histaminy.

2. Mechanizmy i funkcje

2.1. Cztery receptory

Receptor H3 hamuje uwalnianie histaminy — jego zablokowanie zwiększa więc aktywność układu histaminergicznego i działa pobudzająco. Na tej zasadzie działa pitolisant, lek stosowany w narkolepsji. Jest to przykład sytuacji, w której antagonista receptora zwiększa, a nie zmniejsza aktywność układu.

2.2. Układ histaminergiczny mózgu

Wszystkie neurony histaminergiczne ośrodkowego układu nerwowego skupiają się w jądrze guzowo-suteczkowatym (TMN) w tylnej części podwzgórza — jest ich zaledwie kilkadziesiąt tysięcy. Wysyłają jednak rozgałęzione projekcje do praktycznie całej kory mózgu, wzgórza, hipokampa, ciała migdałowatego i pnia mózgu.

Wzorzec aktywności:

Neurony TMN należą do najbardziej „wyłączanych” podczas snu w całym mózgu. Wraz z układem oreksynowym, cholinergicznym, noradrenergicznym i serotoninergicznym tworzą wstępujący układ pobudzenia. Wzajemne hamowanie między TMN a jądrem brzuszno-bocznym przedwzrokowym (VLPO) stanowi element przełącznika snu i czuwania.

Dlaczego leki przeciwhistaminowe I generacji powodują senność: leki takie jak: difenhydramina, hydroksyzyna i klemastyna przenikają barierę krew-mózg i blokują receptory H1 w korze, wygaszając sygnał czuwania. Leki II generacji (cetyryzyna, loratadyna, feksofenadyna) zostały tak zaprojektowane, by przez tę barierę nie przechodzić — stąd znacznie słabsze działanie sedatywne. To ta sama właściwość sprawia, że preparaty z difenhydraminą bywają sprzedawane jako środki nasenne, mimo że nie są do tego zalecane. Powodują tolerancję, pogarszają jakość snu i wykazują działanie antycholinergiczne, co jest szczególnie niekorzystne u osób starszych.

2.3. Funkcje

2.3.1. Reakcja alergiczna i zapalna

Po związaniu antygenu z IgE na powierzchni mastocyta następuje degranulacja. Odpowiedź ta rozwija się w środowisku cytokin Th2 — przede wszystkim IL-4 i IL-13, które kierują przełączaniem klas immunoglobulin na IgE [7] — a o tym, czy dojdzie do uczulenia, czy do tolerancji, decyduje równowaga z limfocytami regulatorowymi [8]. Histamina działa przez H1: rozszerza naczynia i zwiększa ich przepuszczalność (obrzęk, rumień), pobudza zakończenia czuciowe (świąd), co czyni z tej reakcji jeden z lepiej opisanych przykładów dwukierunkowej komunikacji między układem nerwowym a odpornościowym [5], kurczy mięśnie gładkie oskrzeli.

2.3.2. Wydzielanie kwasu solnego

Komórki ECL błony śluzowej żołądka uwalniają histaminę, która przez receptory H2 pobudza komórki okładzinowe. Jest to główny szlak stymulacji wydzielania kwasu — stąd skuteczność antagonistów H2.

2.3.3. Czuwanie i uwaga

Układ histaminergiczny utrzymuje stan czuwania i wpływa na zdolność koncentracji.

2.3.4. Hamowanie łaknienia

Histamina działa na receptory H1 w podwzgórzu, zmniejszając apetyt. Tłumaczy to jeden z mechanizmów przyrostu masy ciała po lekach o silnym działaniu przeciwhistaminowym, w tym po niektórych lekach przeciwpsychotycznych.

2.3.5. Termoregulacja, kontrola motoryczna, uczenie się

Funkcje udokumentowane, choć słabiej poznane.

2.4. Rozkład — dwie odrębne drogi

Podział ten ma znaczenie praktyczne: DAO odpowiada za histaminę pochodzącą z pokarmu i uwalnianą w jelicie, HNMT — za histaminę wewnątrzkomórkową i ośrodkową. Niedobór DAO wpływa więc na tolerancję histaminy z diety, ale nie na przekaźnictwo mózgowe.

Produkt rozkładu przez DAO — kwas imidazolilooctowy — jest wydalany z moczem; przez HNMT — metylohistamina, dalej utleniana przez MAO.

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Nadmierne uwalnianie

Alergia natychmiastowa — pyłkowica, alergia pokarmowa, pokrzywka, anafilaksja. Mastocytoza — nowotworowy rozrost komórek tucznych. Zespół aktywacji komórek tucznych (MCAS) — nawracające objawy z wielu układów przy prawidłowej liczbie mastocytów; rozpoznanie wymaga potwierdzenia wzrostu tryptazy w epizodzie. Uwalnianie niealergiczne — niektóre leki (opioidy, wankomycyna, środki kontrastowe, część zwiotczających), bodźce fizyczne, alkohol.

3.2. Nietolerancja histaminy — jednostka o niepewnym statusie

Koncepcja zakłada, że objawy wynikają z nierównowagi między podażą histaminy a zdolnością jej rozkładu, głównie przy obniżonej aktywności DAO w jelicie [1, 2].

Postulowane objawy: wzdęcia, biegunka, bóle brzucha · bóle głowy i migrena · zaczerwienienie skóry, pokrzywka, świąd · katar, zatkany nos · kołatanie serca, spadki ciśnienia · zmęczenie, zaburzenia snu · objawy nasilające się po winie czerwonym, serach dojrzewających, rybach, przetworach.

Czynniki obniżające aktywność DAO: uwarunkowania genetyczne (polimorfizmy AOC1) · choroby jelita cienkiego (celiakia, choroba Leśniowskiego-Crohna, SIBO, stany zapalne) · alkohol (silny inhibitor DAO) · niektóre leki (część NLPZ, metoklopramid, wybrane antybiotyki i leki przeciwdepresyjne) · niedobór miedzi, witaminy B6 i witaminy C.

Trudności diagnostyczne — istotne dla uczciwej oceny. Objawy są nieswoiste i pokrywają się z alergią pokarmową, zespołem jelita drażliwego, celiakią, SIBO i mastocytozą. Oznaczenie DAO w surowicy słabo koreluje z aktywnością enzymu w jelicie, więc wynik nie rozstrzyga [3]. Nie istnieje zwalidowany test potwierdzający. Rozpoznanie opiera się na ustandaryzowanym wywiadzie i próbie eliminacyjnej z ponownym wprowadzeniem — a więc na kryterium klinicznym, nie laboratoryjnym [4].

Piśmiennictwo coraz częściej wskazuje, że jest to przede wszystkim zaburzenie o punkcie wyjścia w przewodzie pokarmowym, wtórne do stanu błony śluzowej jelita, a nie samodzielna jednostka [3]. Konsekwencja praktyczna: przed rozpoznaniem nietolerancji histaminy należy wykluczyć choroby jelita, celiakię i alergię.

3.3. Niedostateczna aktywność układu histaminergicznego

• Sedacja po lekach przeciwhistaminowych I generacji — pogorszenie czujności, czasu reakcji i funkcji poznawczych, utrzymujące się także następnego dnia
• Przyrost masy ciała przy przewlekłej blokadzie H1
• Narkolepsja — obok utraty neuronów oreksynowych opisuje się zmiany w układzie histaminergicznym; antagoniści H3 są w tym wskazaniu stosowani
• Działanie antycholinergiczne starszych leków przeciwhistaminowych — u osób starszych wiąże się z pogorszeniem funkcji poznawczych i ryzykiem upadków

3.4. Jak zbadać

Ostrzeżenie. Komercyjne „testy nietolerancji histaminy” oparte na pojedynczym oznaczeniu DAO w surowicy są sprzedawane szeroko, a ich wartość rozstrzygająca jest niska. Prawidłowy wynik nie wyklucza objawów, a nieprawidłowy nie stanowi rozpoznania.

3.5. Modyfikacja behawioralna i dietetyczna

Dieta o obniżonej zawartości histaminy — stosowana czasowo (zwykle 2–4 tygodnie) jako próba diagnostyczna, a nie jako trwałe ograniczenie:

Produkty o wysokiej zawartości histaminy lub uwalniające ją: sery dojrzewające · wędliny dojrzewające i konserwowane · ryby konserwowane, wędzone i niedostatecznie schłodzone (makrela, tuńczyk, sardynki) · wino czerwone, piwo, szampan · kiszonki i produkty fermentowane · pomidory, szpinak, bakłażan · owoce cytrusowe i truskawki (uwalniacze) · czekolada · ocet · drożdże · orzechy.

Zasady praktyczne:

• Świeżość ma większe znaczenie niż rodzaj produktu — histamina powstaje w wyniku aktywności bakterii podczas przechowywania; ta sama ryba świeża i przechowywana dwa dni zawiera zupełnie inne ilości
• mrożenie hamuje narastanie histaminy, odgrzewanie jej nie usuwa (jest termostabilna)
• ograniczenie alkoholu — hamuje DAO i jednocześnie dostarcza histaminy
• leczenie chorób jelita jako postępowanie przyczynowe
• weryfikacja leków hamujących DAO
• dieta eliminacyjna nie powinna być stosowana bezterminowo — grozi niedoborami i nie jest leczeniem przyczynowym

3.6. Wsparcie suplementacyjne

Uwaga o witaminie B6. Jest kofaktorem obu enzymów jednocześnie: dekarboksylazy histydynowej, która histaminę wytwarza, i DAO, która ją rozkłada. Prosty schemat „B6 obniża histaminę” nie jest więc poprawny — działanie zależy od kontekstu i od tego, który szlak jest ograniczający.

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

Tryptaza w surowicy — najbardziej wiarygodny marker aktywacji mastocytów. Testy IgE i skórne rozpoznają alergię, czyli inną jednostkę. Przy podejrzeniu nietolerancji histaminy postępowaniem referencyjnym jest próba eliminacyjno-prowokacyjna, a nie oznaczenie DAO w surowicy. Przed rozpoznaniem wykluczyć celiakię, SIBO i choroby zapalne jelit.

Na co uważać

• Oznaczenie DAO w surowicy słabo koreluje z aktywnością enzymu w jelicie — wynik nie rozstrzyga.
• Nietolerancja histaminy jest jednostką o spornym statusie i wymaga wykluczenia chorób jelita.
• Dieta niskohistaminowa jest narzędziem diagnostycznym, nie leczeniem — długotrwałe stosowanie grozi niedoborami.
• Świeżość produktu ma większe znaczenie niż jego rodzaj; histamina jest termostabilna i gotowanie jej nie usuwa.
• Alkohol hamuje DAO i jednocześnie dostarcza histaminy.
• Leki przeciwhistaminowe I generacji jako środki nasenne nie są zalecane — powodują tolerancję i działają antycholinergicznie.
• Uproszczenie „B6 obniża histaminę” jest nieprawidłowe — witamina ta jest kofaktorem obu przeciwstawnych enzymów.