Melatonina

1. Profil melatoniny

1.1. Definicja i klasyfikacja

Melatonina (N-acetylo-5-metoksytryptamina) to indoloamina — pochodna tryptofanu, powstająca z serotoniny w dwóch reakcjach enzymatycznych. Klasyfikowana jest jako hormon, choć spełnia też kryteria cząsteczki sygnałowej działającej auto- i parakrynnie oraz bezpośredniego przeciwutleniacza.

1.2. Budowa i właściwości fizykochemiczne

Cząsteczka jest amfifilna — rozpuszcza się zarówno w tłuszczach, jak i w wodzie. Ta właściwość ma zasadnicze konsekwencje: melatonina przenika swobodnie przez wszystkie błony biologiczne, w tym barierę krew-mózg i błonę mitochondrialną, oraz przez łożysko. Nie jest magazynowana — po syntezie natychmiast dyfunduje z pinealocytu do krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego.

1.3. Rys historyczny

Związek wyizolował Aaron Lerner z Yale w 1958 roku z szyszynek bydlęcych, poszukując substancji rozjaśniającej skórę (stąd nazwa — od greckich melas – czarny i tonos – napięcie, bowiem związek ten powodował skupianie melaniny w melanoforach żaby). Rola chronobiologiczna melatoniny została opisana w latach siedemdziesiątych i osiemdziesiątych, wraz z identyfikacją jądra nadskrzyżowaniowego jako zegara centralnego. Odkrycie w 2002 roku światłoczułych komórek zwojowych siatkówki zawierających melanopsynę wyjaśniło, w jaki sposób światło hamuje wydzielanie melatoniny niezależnie od widzenia obrazowego.

1.4. Synteza

Szlak przebiega w pinealocytach szyszynki:

L-tryptofan
   ↓ hydroksylaza tryptofanu (TPH1)
5-hydroksytryptofan
   ↓ dekarboksylaza aromatycznych L-aminokwasów (kofaktor: witamina B6)
Serotonina (5-HT)
   ↓ N-acetylotransferaza arylalkiloaminowa (AANAT)  ← ETAP LIMITUJĄCY
N-acetyloserotonina
   ↓ acetyloserotonino-O-metylotransferaza (ASMT/HIOMT), donor grup metylowych: SAM
MELATONINA

Związkiem ograniczającym syntezę melatoniny jest AANAT — enzym o bardzo krótkim czasie półtrwania, którego aktywność wzrasta nocą kilkudziesięciokrotnie i jest natychmiast wygaszana przez światło. To on jest właściwym „przełącznikiem” rytmu.

Zależności wynikające z przebiegu szlaku wytwarzania melatoniny: do syntezy potrzebny jest tryptofan jako substrat, witamina B6 jako kofaktor dekarboksylazy, magnez i cynk jako kofaktory dalszych etapów oraz sprawny cykl metioninowy dostarczający grup metylowych.

1.5. Źródła pozaszyszynkowe

Szyszynka odpowiada za melatoninę krążącą i rytmiczną, ale nie jest jedynym miejscem syntezy tego związku. Melatoninę wytwarzają także: przewód pokarmowy (w ujęciu masowym wielokrotnie więcej niż szyszynka, lecz bez regulacji rytmu dobowego i głównie o działaniu miejscowym), siatkówka, skóra, szpik kostny, limfocyty, a także — co wykazano stosunkowo niedawno — same mitochondria. Melatonina mitochondrialna działa lokalnie jako przeciwutleniacz i nie wpływa na rytm dobowy [1].

Rozróżnienie tych dwóch pul jest istotne: funkcja chronobiologiczna zależy od melatoniny szyszynkowej i jej rytmu, funkcja antyoksydacyjna — od puli tkankowej i jej stężenia.

2. Mechanizmy i funkcje

2.1. Receptory

Rozróżnienie MT1 i MT2 tłumaczy dwa odmienne zastosowania melatoniny: jako środka ułatwiającego zasypianie (MT1) i jako chronobiotyku przesuwającego zegar (MT2). W tym drugim zastosowaniu decydująca jest pora podania, a nie dawka.

Wariant genu MTNR1B należy do lepiej udokumentowanych czynników ryzyka cukrzycy typu 2 — receptor MT2 w komórkach β trzustki hamuje wydzielanie insuliny, co ma znaczenie przy spożywaniu posiłków w porze wysokiego stężenia melatoniny.

2.2. Kaskada sygnałowa

Receptory MT1 i MT2 są sprzężone z białkiem Gi: ich pobudzenie obniża stężenie cAMP, hamuje kinazę PKA i zmniejsza fosforylację CREB. W jądrze nadskrzyżowaniowym prowadzi to do wyciszenia aktywności neuronów i przekazania sygnału informującego o zbliżającej się nocy do całego organizmu.

2.3. Funkcje

2.3.1. Regulacja rytmu dobowego

Melatonina jest sygnałem wyjściowym zegara centralnego, a jednocześnie oddziałuje na niego zwrotnie — jądro nadskrzyżowaniowe zawiera receptory MT1 i MT2. Tworzy pętlę: SCN steruje wydzielaniem melatoniny przez szlak zstępujący (SCN → jądro przykomorowe → rdzeń kręgowy → zwój szyjny górny → szyszynka), a melatonina wraca do SCN jako informacja zwrotna [2, 3].

2.3.2. Sen

Wzrost stężenia melatoniny obniża próg zasypiania, głównie przez wywołanie spadku temperatury głębokiej ciała — rozszerza naczynia obwodowe, co zwiększa oddawanie ciepła. Melatonina sama nie wywołuje snu; przygotowuje na niego organizm.

2.3.3. Działanie antyoksydacyjne

Melatonina zmiata rodniki bezpośrednio, a jej metabolity również mają aktywność przeciwutleniającą — powstaje kaskada zmiataczy. Dodatkowo indukuje enzymy antyoksydacyjne i działa wewnątrz mitochondriów, czyli w miejscu powstawania większości reaktywnych form tlenu.

2.3.4. Modulacja odporności

Wpływa na proliferację limfocytów, wytwarzanie cytokin i aktywność inflammasomu NLRP3 [1].

2.3.5. Oś rozrodcza

U ssaków sezonowych melatonina przekazuje informację o długości dnia i steruje rozrodem. U człowieka jej rola jest słabsza, ale zaznacza się w regulacji dojrzewania płciowego — spadek stężenia melatoniny towarzyszy jego rozpoczęciu.

2.3.6. Metabolizm

Receptory MT2 w komórkach β trzustki hamują wydzielanie insuliny nocą. Ma to konsekwencję praktyczną: obfity posiłek w porze wysokiej melatoniny pogarsza tolerancję glukozy, zwłaszcza u nosicieli wariantu ryzyka MTNR1B.

2.3.7. Przewód pokarmowy

Melatonina jelitowa uczestniczy w regulacji motoryki i ochronie błony śluzowej.

2.4. Inaktywacja i farmakokinetyka

Melatonina jest metabolizowana w wątrobie, przede wszystkim przez CYP1A2 do 6-hydroksymelatoniny, a następnie sprzęgana z siarczanem i wydalana z moczem jako 6-sulfatoksymelatonina (aMT6s) — główny marker diagnostyczny.

Czas półtrwania po podaniu doustnym wynosi około 30–60 minut, a biodostępność jest niska i bardzo zmienna osobniczo.

Konsekwencje kliniczne działania CYP1A2:

• fluwoksamina — silny inhibitor CYP1A2 — wielokrotnie zwiększa stężenie melatoniny
• kofeina konkuruje o ten sam enzym, przez co zwiększa stężenie melatoniny w osoczu krwi
• palenie tytoniu indukuje CYP1A2, obniżając stężenie melatoniny
• doustne środki antykoncepcyjne hamują CYP1A2 i podwyższają stężenie

2.5. Profil dobowy i wpływ światła

Wydzielanie melatoniny zaczyna wzrastać 2–3 godziny przed zwyczajową porą snu — moment ten nazywa się DLMO (dim light melatonin onset) i jest najlepszym markerem fazy zegara wewnętrznego. Szczyt przypada w środku nocy biologicznej, a rano stężenie spada do wartości dziennych.

Hamowanie przez światło zachodzi przez światłoczułe komórki zwojowe siatkówki (ipRGC) zawierające melanopsynę, o maksimum wrażliwości w zakresie światła niebieskiego (ok. 480 nm). Droga siatkówkowo-podwzgórzowa prowadzi z nich wprost do jądra nadskrzyżowaniowego.

Amplituda rytmu maleje z wiekiem — u osób starszych szczyt nocny jest wyraźnie niższy. Wynika to z częściowego zwapnienia szyszynki, zmniejszonej przezierności soczewki oraz mniejszej ekspozycji na jasne światło dzienne.

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Niedostateczne wydzielanie — przyczyny

Leki z grupy beta-blokerów. Sygnał do szyszynki jest silnie stymulowany przez współczulny układ nerwowy za pośrednictwem noradrenaliny i przekazywany przez receptory β1. Zablokowanie tych receptorów przez beta-blokery zmniejsza nocne wydzielanie melatoniny. Jest to jedna z możliwych przyczyn bezsenności u osób leczonych z powodu nadciśnienia [8, 9]. Zależność działa przy tym w obie strony: bezsenność z krótkim czasem snu sama wiąże się z podwyższonym ciśnieniem tętniczym i ryzykiem sercowo-naczyniowym [10].

3.2. Nadmiar

Nadmiar to stosunkowo rzadkie zjawisko. Może wynikać z suplementacji w nieodpowiedniej porze lub w nadmiernej dawce. Objawy: senność dzienna, uczucie „ciężkiej głowy”, obniżenie temperatury ciała, u części osób tzw. żywe sny. Przyjęcie melatoniny o niewłaściwej porze przesuwa zegar w niepożądanym kierunku — może więc pogorszyć bezsenność zamiast ją złagodzić.

3.3. Rola w patogenezie zaburzeń

3.4. Jak zbadać

Uwaga. Pojedyncze oznaczenie melatoniny o dowolnej porze jest bezwartościowe — znaczenie ma przebieg czasowy, nie wartość bezwzględna. Oferowane komercyjnie „badanie poziomu melatoniny” z jednej próbki nie odpowiada na żadne pytanie kliniczne.

3.5. Modyfikacja behawioralna

Uszeregowane według siły wpływu:

1. Jasne światło rano — najskuteczniejszy sposób ustawienia zegara; 20–30 minut na zewnątrz w pierwszej godzinie po przebudzeniu, nawet w pochmurny dzień
2. Ciemność wieczorem — ograniczenie światła w ostatnich 2–3 godzinach przed snem; istotne jest natężenie i kierunek (światło z góry hamuje silniej niż z dołu)
3. Ograniczenie światła z ekranów lub filtry światła niebieskiego wieczorem — efekt mniejszy niż samo przyciemnienie pomieszczenia
4. Stała pora wstawania — silniejszy synchronizator niż stała pora kładzenia się
5. Chłodna sypialnia — wspiera fizjologiczny spadek temperatury głębokiej
6. Ciepła kąpiel 1–2 godziny przed snem — paradoksalnie przyspiesza spadek temperatury głębokiej przez rozszerzenie naczyń
7. Unikanie obfitych posiłków późnym wieczorem — pora posiłku jest synchronizatorem zegarów obwodowych
8. Kofeina przyjmowana tylko do wczesnego popołudnia, nie później

3.6. Wsparcie suplementacyjne

Zasady stosowania melatoniny

• Pora decyduje o kierunku działania. Przyjęta wieczorem przesuwa zegar wcześniej, przyjęta rano — później. Zastosowana o niewłaściwej porze pogłębia zaburzenie.
• Niższe dawki bywają skuteczniejsze w działaniu chronobiotycznym niż wysokie; wysokie dawki wydłużają czas utrzymywania się stężenia i mogą powodować senność dzienną.
• Preparaty o przedłużonym uwalnianiu mają inne zastosowanie niż o natychmiastowym: pierwsze wspierają utrzymanie snu, drugie — zasypianie.
• Melatonina nie jest lekiem na bezsenność pierwotną; w tym wskazaniu postępowaniem pierwszego wyboru jest terapia poznawczo-behawioralna.
• Interakcje: fluwoksamina (drastyczny wzrost stężenia), leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwcukrzycowe, immunosupresyjne.
• Stosowanie u dzieci oraz stosowanie długotrwałe wymaga nadzoru lekarskiego.

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

DLMO ze śliny (badanie referencyjne fazy zegara, wymaga protokołu przyćmionego światła) lub 6-sulfatoksymelatonina w moczu (całkowita produkcja nocna). Uzupełniająco: aktygrafia i dziennik snu przez 2 tygodnie. Pojedyncze oznaczenie melatoniny o dowolnej porze nie ma wartości diagnostycznej.

Na co uważać

• Melatonina przyjęta o niewłaściwej porze przesuwa zegar w złym kierunku i może pogorszyć bezsenność.
• Fluwoksamina wielokrotnie zwiększa stężenie melatoniny — połączenie wymaga ostrożności.
• Nie jest leczeniem pierwszego wyboru w bezsenności pierwotnej; tym jest terapia poznawczo-behawioralna.
• Preparaty o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu mają różne zastosowania.
• Stosowanie u dzieci wymaga nadzoru lekarskiego.
• Może wchodzić w interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi, przeciwcukrzycowymi i immunosupresyjnymi.
• Palenie tytoniu obniża stężenie melatoniny przez indukcję CYP1A2.