1. Profil cząsteczki
1.1. Definicja i budowa
Hormon wzrostu to jednołańcuchowe białko złożone ze 191 aminokwasów, wytwarzane przez komórki somatotropowe przedniego płata przysadki. Komórki te stanowią blisko połowę populacji komórek gruczołowych tego płata, co odzwierciedla znaczenie hormonu w gospodarce ustroju.
Gen GH1 leży na chromosomie 17 i należy do rodziny obejmującej także prolaktynę oraz laktogen łożyskowy — stąd częściowe nakładanie się działań tych hormonów. W krążeniu występuje kilka postaci cząsteczkowych, z których dominuje izoforma o masie 22 kDa; obecność mniejszej izoformy 20 kDa wykorzystuje się w kontroli antydopingowej, ponieważ podanie preparatu rekombinowanego zaburza naturalną proporcję między nimi.
Około połowa krążącego hormonu jest związana z białkiem wiążącym GH, będącym zewnątrzkomórkową domeną receptora uwolnioną do krwi. Wiązanie to wydłuża czas półtrwania, który dla postaci wolnej wynosi zaledwie kilkanaście minut.
1.2. Rys historyczny
Działanie wyciągów z przedniego płata przysadki na wzrost wykazali Herbert Evans i Joseph Long na początku lat dwudziestych XX wieku. Hormon ludzki wyodrębnił Maurice Raben w 1958 roku i wtedy też rozpoczęto leczenie niedoboru wzrostu u dzieci — preparatem pozyskiwanym z przysadek pobranych ze zwłok.
Historia ta ma ciąg dalszy o znaczeniu ostrzegawczym. W połowie lat osiemdziesiątych stwierdzono u części leczonych chorobę Creutzfeldta-Jakoba, przenoszoną wraz z preparatem; stosowanie hormonu pochodzenia ludzkiego wstrzymano. Niemal równocześnie wprowadzono hormon rekombinowany, uzyskiwany metodami inżynierii genetycznej, co rozwiązało zarówno problem bezpieczeństwa, jak i ograniczonej dostępności.
2. Mechanizmy i funkcje
2.1. Regulacja wydzielania
Nad wydzielaniem czuwają dwa przeciwstawne czynniki podwzgórzowe oraz hormon pochodzenia obwodowego:
| Czynnik | Pochodzenie | Działanie |
| Somatoliberyna (GHRH) | podwzgórze — jądro łukowate | pobudza syntezę i uwalnianie [1] |
| Somatostatyna | podwzgórze — jądro okołokomorowe | hamuje uwalnianie; wyznacza rytm rzutów |
| Grelina | żołądek, także podwzgórze | pobudza przez receptor GHS-R1a, częściowo niezależnie od GHRH [1, 2] |
| IGF-1 | wątroba | ujemne sprzężenie zwrotne na poziomie przysadki i podwzgórza |
Współdziałanie tych sygnałów daje charakterystyczny wzorzec: kilka do kilkunastu rzutów na dobę, oddzielonych okresami, w których stężenie spada poniżej progu oznaczalności. Wniosek praktyczny jest tu jednoznaczny i wraca w dalszej części hasła — oznaczenie GH z jednego pobrania nie informuje o niczym, ponieważ wynik zależy od tego, czy pobranie trafiło w rzut, czy w przerwę między rzutami [2, 3].
Bodźce nasilające wydzielanie tworzą spójną całość fizjologiczną: sen wolnofalowy, wysiłek fizyczny o dużej intensywności, hipoglikemia, głodzenie i posiłek bogatobiałkowy. Hamują je natomiast hiperglikemia, wysokie stężenie wolnych kwasów tłuszczowych, otyłość brzuszna i nadmiar glikokortykosteroidów. Innymi słowy, hormon wzrostu jest uwalniany w stanach niedoboru energii, a wyciszany w stanach jej nadmiaru.
2.2. Receptor i szlak sygnałowy
Receptor hormonu wzrostu należy do rodziny receptorów cytokinowych. Przyłączenie jednej cząsteczki hormonu do dimeru receptora zmienia jego ułożenie przestrzenne i uruchamia związaną kinazę JAK2, która fosforyluje czynniki transkrypcyjne STAT5. Te przemieszczają się do jądra komórkowego i włączają ekspresję genów docelowych, w tym genu IGF-1.
Zwrócenia uwagi wymaga zjawisko dawki. Ciągła ekspozycja na hormon prowadzi do desensytyzacji szlaku, natomiast bodziec pulsacyjny utrzymuje wrażliwość. Jest to jeden z powodów, dla których fizjologiczny wzorzec wydzielania nie jest przypadkowy, a stałe podawanie hormonu z zewnątrz nie odtwarza jego naturalnego działania.
2.3. Działanie bezpośrednie i pośrednie
Klasyczna hipoteza somatomedynowa zakładała, że hormon wzrostu działa wyłącznie przez pobudzenie wątrobowej syntezy IGF-1. Obraz ten wymagał korekty: część efektów zachodzi bezpośrednio, a IGF-1 powstaje również miejscowo w tkankach docelowych.
| Efekt | Droga |
| Wzrost kości długich, przyrost masy beztłuszczowej | głównie przez IGF-1 |
| Lipoliza w tkance tłuszczowej | bezpośrednio |
| Oporność na insulinę, wzrost glikemii | bezpośrednio |
| Zatrzymywanie sodu i wody | bezpośrednio |
| Podział chondrocytów w płytce wzrostowej | mechanizm dwutorowy |
Rozdział ten wyjaśnia pozorną sprzeczność w działaniu osi. Hormon wzrostu i insulina są w gospodarce węglowodanowej antagonistami, a jednocześnie IGF-1 — pośrednik hormonu wzrostu — działa insulinopodobnie. Skutek zależy zatem od tego, która droga przeważa w danym momencie.
2.4. Funkcje
Wzrost liniowy. W okresie dojrzewania hormon wzrostu pobudza podziały chondrocytów w chrząstce wzrostowej. Po zarośnięciu płytek wzrostowych dalsze wydłużanie kości nie jest możliwe — dlatego nadmiar hormonu u dziecka daje gigantyzm, a u dorosłego akromegalię, czyli pogrubienie kości i tkanek miękkich.
Skład ciała. Hormon nasila lipolizę, zwłaszcza w tkance trzewnej, i sprzyja utrzymaniu masy mięśniowej. Ten właśnie efekt bywa podstawą stosowania go poza wskazaniami — z zastrzeżeniem opisanym w sekcji 3.2.
Przemiana materii. Zmniejsza wychwyt glukozy przez tkanki obwodowe i pobudza glukoneogenezę, przez co działa diabetogennie. Równolegle nasila syntezę białek i zatrzymuje azot w ustroju.
Kość. Zwiększa obrót kostny; w niedoborze obserwuje się obniżoną gęstość mineralną, a leczenie substytucyjne poprawia ją powoli, w ciągu lat.
Serce i naczynia. Wpływa na kurczliwość i masę mięśnia sercowego, a w niedoborze opisywano niekorzystny profil lipidowy i zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe [3].
Układ odpornościowy i skóra. Uczestniczy w dojrzewaniu grasicy oraz w odnowie naskórka i tkanki łącznej.
2.5. Rytm dobowy i zmiany z wiekiem
Największy rzut wydzielania następuje wkrótce po zaśnięciu i pokrywa się z pierwszym epizodem snu wolnofalowego; skrócenie snu lub jego fragmentacja obniżają dobową pulę hormonu [5]. Powiązanie to jest odwrotnie proporcjonalne do wydzielania kortyzolu, którego szczyt przypada nad ranem.
Wydzielanie osiąga maksimum w okresie dojrzewania, po czym maleje o kilkanaście procent na dekadę. Zjawisko to, nazywane somatopauzą, bywa przedstawiane jako przyczyna starzenia i podstawa do „terapii odmładzającej”. Interpretacja ta jest jednak sporna, o czym mowa w sekcji 3.3.
3. Zaburzenia i modyfikacja
3.1. Niedobór
U dzieci niedobór objawia się zwolnieniem tempa wzrastania i niskorosłością, przy zachowanych proporcjach ciała. U dorosłych obraz jest mniej swoisty i obejmuje przyrost tkanki tłuszczowej trzewnej, spadek masy mięśniowej i gęstości kości, zmniejszoną wydolność wysiłkową, niekorzystny profil lipidowy oraz obniżenie jakości życia [3].
| Przyczyna | Uwagi |
| Guzy okolicy podwzgórzowo-przysadkowej i ich leczenie | najczęstsza przyczyna u dorosłych |
| Napromienianie ośrodkowego układu nerwowego | niedobór może ujawnić się po latach |
| Uraz czaszkowo-mózgowy, krwotok podpajęczynówkowy | przyczyna niedoceniana w praktyce [3] |
| Wady wrodzone i mutacje genów rozwoju przysadki | ujawniają się w dzieciństwie |
| Zespół Sheehana, zapalenie przysadki | rzadsze |
Rozpoznanie u dorosłego wymaga rozwagi, ponieważ objawy pokrywają się z następstwami otyłości, niedoczynności tarczycy i depresji. Z tego względu wytyczne zalecają badanie wyłącznie przy uzasadnionym podejrzeniu klinicznym, a nie przesiewowo [3].
3.2. Nadmiar
Nadmiar wynika najczęściej z gruczolaka przysadki wydzielającego hormon wzrostu. U dorosłego prowadzi do akromegalii: powiększenia rąk, stóp i rysów twarzy, rozrostu żuchwy, powiększenia języka, bólów stawowych, zespołu cieśni nadgarstka, nadciśnienia, bezdechu sennego, cukrzycy i przerostu mięśnia sercowego. Rozpoznanie stawia się zwykle z opóźnieniem liczonym w latach, ponieważ zmiany narastają powoli.
Odrębnym zagadnieniem jest podawanie hormonu osobom zdrowym. Przegląd przeglądów systematycznych obejmujący substancje stosowane w celu poprawy wyników sportowych wykazał, że hormon wzrostu zmienia skład ciała, ale nie przekłada się to na poprawę wyników, a jednocześnie wywołuje obrzęki, zmęczenie, bóle stawów i zespół cieśni nadgarstka [4]. Wniosek ten warto zestawić z kreatyną, która w tym samym opracowaniu wypadła jako substancja o udokumentowanym działaniu i korzystnym profilu bezpieczeństwa.
Zastosowanie „przeciwstarzeniowe” napotyka podobny problem. Poprawie składu ciała towarzyszą obrzęki, insulinooporność i bóle stawów, a wpływ na długość życia nie został wykazany — wytyczne wprost odradzają takie stosowanie [3].
3.3. Rola w patogenezie chorób
Oś GH/IGF-1 a długowieczność. Zwierzęta z ograniczoną sygnalizacją tej osi żyją dłużej, a u ludzi z wrodzonym brakiem czynnego receptora hormonu wzrostu — w zespole Larona — obserwuje się znikomą zapadalność na nowotwory i cukrzycę, mimo niskiego wzrostu i otyłości [9]. Obraz ten sugeruje kompromis między wzrostem a trwałością: silna sygnalizacja sprzyja budowie tkanek, ale i podziałom komórkowym.
Nowotwory. IGF-1 działa mitogennie i antyapoptotycznie, a wysokie stężenia w górnym zakresie normy wiążą się w badaniach obserwacyjnych ze zwiększonym ryzykiem niektórych nowotworów. Nie jest to podstawa do dążenia do niskich wartości, ale stanowi argument przeciw sztucznemu podnoszeniu stężeń bez wskazań [3, 9].
Insulinooporność i cukrzyca — bezpośrednie następstwo działania hormonu w nadmiarze.
Zaburzenia snu — zależność jest dwukierunkowa: sen warunkuje wydzielanie, a bezdech senny towarzyszy akromegalii [5].
3.4. Jak zbadać
| Badanie | Zastosowanie | Ograniczenia |
| IGF-1 | badanie przesiewowe przy podejrzeniu niedoboru i nadmiaru | zależy od wieku, stanu odżywienia i czynności wątroby; prawidłowy wynik nie wyklucza niedoboru [3] |
| Testy stymulacyjne (test tolerancji insuliny, test glukagonowy, makimorelina) | rozpoznanie niedoboru u dorosłych | wymagają nadzoru; punkty odcięcia zależą od masy ciała i rodzaju testu [3] |
| Doustny test obciążenia glukozą z oznaczeniem GH | rozpoznanie akromegalii — brak zahamowania wydzielania | badanie potwierdzające |
| Pojedyncze oznaczenie GH | nieprzydatne | pulsacyjny charakter wydzielania [2] |
| MRI przysadki | ocena struktury po potwierdzeniu zaburzenia hormonalnego | — |
Zestawienie to pokazuje regułę ogólną: w zaburzeniach osi somatotropowej bada się skutek, a nie sam hormon. Dotyczy to obu kierunków — zarówno niedoboru, jak i nadmiaru.
3.5. Modyfikacja behawioralna i dietetyczna
- Sen — pierwsze godziny snu odpowiadają za największą część dobowego wydzielania; skrócenie snu obniża je najbardziej ze wszystkich czynników modyfikowalnych [5]
- Wysiłek o dużej intensywności — trening oporowy i interwałowy stanowią silny, fizjologiczny bodziec wydzielniczy [6]
- Redukcja tkanki tłuszczowej trzewnej — otyłość brzuszna tłumi wydzielanie, a jej zmniejszenie częściowo je przywraca
- Unikanie dużego ładunku węglowodanowego przed snem — hiperglikemia hamuje nocny rzut wydzielania
- Post nocny i przerwy między posiłkami — okresy niskiej insulinemii sprzyjają wydzielaniu
- Ograniczenie alkoholu wieczorem — zaburza strukturę snu wolnofalowego, a przez to nocny rzut hormonu
3.6. Wsparcie suplementacyjne
Zastrzeżenie. Kategoria „naturalnych stymulatorów hormonu wzrostu” jest jednym z obszarów, w których dystans między deklaracją a dowodem jest największy. Wykazanie przejściowego wzrostu stężenia hormonu we krwi nie jest równoznaczne z korzyścią — żadne z badań wymienionych poniżej nie wykazało przyrostu masy mięśniowej ani poprawy sprawności jako następstwa tego wzrostu.
| Substancja | Mechanizm wpływu | Kierunek | Siła dowodu |
| GABA | Kwas γ-aminomasłowy | 3 g doustnie podniosło stężenie GH w spoczynku o ok. 400%, a po wysiłku o ok. 200% wobec placebo; wpływ na masę mięśniową nieustalony [7] | ↑ | B |
| Arginina | L-arginina | 7 g doustnie podnosi GH w spoczynku, ale przyjęta przed treningiem osłabia odpowiedź powysiłkową; sam wysiłek jest bodźcem silniejszym [6] | ↑ / ↓ | B |
| Ornityna | L-ornityna | prekursor argininy w cyklu mocznikowym; dane pojedyncze i niespójne | ~ | C |
| Alpha-GPC | Alfosceran choliny | w badaniu z randomizacją poprawił wynik testu Stroopa, nie zmieniając stężenia GH po wysiłku [8] | ~ brak | B |
| Melatonina | działa pośrednio — przez poprawę ciągłości snu i snu wolnofalowego [5] | ↑ | B |
| Glicyna | opisywano wzrost stężenia GH po podaniu doustnym; dane stare i nieodtworzone w nowszych badaniach | ~ | C |
| Cynk | Zinc | niedobór upośledza oś somatotropową; uzupełnienie działa tylko przy niedoborze | ↑ | C |
| Magnez | Magnesium | wpływ na jakość snu, a przez to pośrednio na nocny rzut wydzielania | ~ | C |
| Kolostrum bovinum | zawiera IGF-1, który ulega strawieniu i nie przenika do krążenia w postaci czynnej | ~ brak | C |
| Traganek | Astragalus membranaceus | deklaracje „przeciwstarzeniowe” oparte na wpływie na telomerazę, bez danych dotyczących osi somatotropowej u ludzi | ~ | C |
| Węglowodany proste przed snem | hiperglikemia hamuje nocne wydzielanie hormonu | ↓ | B |
| Alkohol | zaburza sen wolnofalowy i obniża nocny rzut wydzielania [5] | ↓ | B |
Trzy uwagi praktyczne.
- Najsilniejszymi bodźcami wydzielniczymi pozostają sen i trening, a nie suplementacja; arginina przyjęta przed wysiłkiem może wręcz zmniejszyć naturalną odpowiedź hormonalną [6].
- Preparaty opisywane jako „prekursory hormonu wzrostu” lub „HGH releasers” opierają się na wynikach oznaczeń stężenia hormonu, a nie na punktach końcowych istotnych klinicznie.
- Rekombinowany hormon wzrostu jest lekiem na receptę, a jego stosowanie bez wskazań podlega przepisom antydopingowym i wiąże się z realnym ryzykiem powikłań [3, 4].
4. Karta praktyczna
Jak to zbadać
Badaniem wyjściowym jest IGF-1, interpretowany względem wieku; pojedyncze oznaczenie GH nie ma wartości ze względu na pulsacyjny charakter wydzielania. Rozpoznanie niedoboru u dorosłego wymaga testu stymulacyjnego, a rozpoznanie nadmiaru — braku zahamowania GH w doustnym teście obciążenia glukozą. Obrazowanie przysadki wykonuje się po potwierdzeniu zaburzenia hormonalnego, nie przed nim [3].
Na co uważać
- Prawidłowe IGF-1 nie wyklucza niedoboru hormonu wzrostu — rozstrzyga test stymulacyjny [3].
- U zdrowych sportowców hormon wzrostu zmienia skład ciała, ale nie poprawia wyników, powodując obrzęki i zespół cieśni nadgarstka [4].
- Stosowanie „przeciwstarzeniowe” nie ma potwierdzonej korzyści i jest odradzane w wytycznych [3].
- Arginina przyjęta przed treningiem osłabia powysiłkowy wzrost stężenia hormonu [6].
- Wzrost stężenia hormonu po suplemencie nie dowodzi korzyści w zakresie masy mięśniowej ani sprawności [7, 8].
- IGF-1 zawarty w kolostrum nie przenika do krążenia w postaci czynnej.
- Nadmiar hormonu podnosi glikemię — u osób z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej wymaga to szczególnej ostrożności.