Andropauza i hipogonadyzm późny

1. Profil procesu

1.1. Nazewnictwo i granice pojęcia

Określenie „andropauza” powstało przez analogię do menopauzy i utrwaliło się w języku potocznym, jednak analogia ta jest w trzech punktach nietrafna:

W piśmiennictwie medycznym używa się określeń hipogonadyzm późny lub zespół niedoboru testosteronu — obu ze wskazaniem, że chodzi o rozpoznanie kliniczne, a nie o etap życia. Rozróżnienie to nie jest formalnością: starzenie się nie jest chorobą, a niedobór testosteronu — bywa.

Praktyczne znaczenie tego rozróżnienia polega na tym, że obniżenie stężenia testosteronu samo w sobie nie jest wskazaniem do leczenia, jeśli nie towarzyszą mu objawy. Odwrotnie również: objawy przypisywane niedoborowi androgenów mają zwykle inne, częstsze przyczyny.

1.2. Kryteria rozpoznania

Rozpoznanie hipogonadyzmu późnego opiera się na dwóch warunkach spełnionych łącznie:

• Objawy kliniczne wskazujące na niedobór androgenów
• Powtórzone oznaczenie obniżonego stężenia testosteronu, wykonane w godzinach porannych

Objawy dzieli się na swoiste i nieswoiste, a rozróżnienie to ma znaczenie dla trafności rozpoznania:

Kolumna prawa obejmuje objawy występujące w depresji, niedoczynności tarczycy, bezdechu sennym, niedokrwistości i po prostu w przewlekłym przemęczeniu. To ona jest wykorzystywana w reklamie preparatów, ponieważ obejmuje dolegliwości powszechne w populacji mężczyzn w średnim wieku.

Trudność rozpoznania podkreśla obserwacja, że stopień obniżenia stężenia testosteronu nie odpowiada nasileniu objawów [1] — u części mężczyzn z wynikami niskimi objawów nie ma, u innych występują one przy wartościach mieszczących się w normie.

1.3. Epidemiologia

Częstość zależy od przyjętych kryteriów i waha się w badaniach od kilku do kilkunastu procent mężczyzn po 50. roku życia — przy czym odsetek spełniających kryterium objawowe jest znacznie niższy niż odsetek z niskim wynikiem badania.

Progi rozpoznania różnią się między krajami i towarzystwami naukowymi, co utrudnia porównywanie danych; zalecenie praktyczne brzmi, by kierować się wytycznymi obowiązującymi lokalnie [1]. Do tego dochodzi zróżnicowanie etniczne wrażliwości na androgeny, opisane w sekcji 2.2.

Warto odnotować zjawisko obserwowane w kolejnych badaniach populacyjnych: średnie stężenia testosteronu u mężczyzn maleją z pokolenia na pokolenie, niezależnie od wieku. Wiąże się to głównie z rosnącą częstością otyłości i chorób metabolicznych, a nie ze zmianą samego procesu starzenia.

2. Mechanizmy

2.1. Zmiany hormonalne z wiekiem

Spadek wytwarzania testosteronu wynika z dwóch procesów zachodzących równolegle: zmniejszenia liczby i sprawności komórek Leydiga w jądrach oraz osłabienia pulsacyjnego wydzielania hormonów podwzgórza i przysadki.

Do tego dochodzi zmiana o znaczeniu praktycznym większym, niż sugeruje jej pozorna techniczność. Z wiekiem rośnie stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), która wiąże testosteron i czyni go niedostępnym dla tkanek. Skutek jest taki, że:

• stężenie całkowite maleje powoli, o około 1% rocznie
• frakcja wolna i biodostępna maleje wyraźnie szybciej

Rozbieżność ta tłumaczy, dlaczego oznaczenie samego testosteronu całkowitego bywa mylące. U mężczyzny z wysokim SHBG — co zdarza się z wiekiem, w nadczynności tarczycy i w chorobach wątroby — wynik całkowity może być prawidłowy przy realnym niedoborze; przy niskim SHBG, typowym dla otyłości i insulinooporności, zachodzi sytuacja odwrotna.

2.2. Wrażliwość receptora androgenowego

Działanie testosteronu zależy nie tylko od jego stężenia, lecz także od wrażliwości receptora androgenowego. Receptor ten zawiera w swojej sekwencji zmienną liczbę powtórzeń trójki nukleotydowej CAG, kodującej glutaminę.

Zależność jest odwrotna: im mniej powtórzeń, tym większa aktywność androgenowa przy tym samym stężeniu hormonu. Liczba powtórzeń różni się przy tym między populacjami — jest mniejsza u osób pochodzenia afrykańskiego, pośrednia u osób pochodzenia europejskiego i większa u osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego [1].

Wynika stąd wniosek istotny dla interpretacji badań: ten sam wynik oznaczenia testosteronu oznacza różną siłę działania u różnych osób. Jest to jedno z wyjaśnień braku korelacji między stężeniem a nasileniem objawów, a zarazem argument za tym, by rozpoznanie opierać na obrazie klinicznym, nie na samej liczbie.

2.3. Otyłość jako przyczyna odwracalna

Najczęstszą modyfikowalną przyczyną obniżenia testosteronu u mężczyzn w średnim wieku jest otyłość, a mechanizm obejmuje kilka dróg działających jednocześnie:

• Aromataza w tkance tłuszczowej przekształca testosteron w estradiol; im więcej tkanki, tym większe przekształcanie
• Podwyższony estradiol hamuje zwrotnie oś podwzgórze–przysadka–gonady, zmniejszając pobudzenie jąder
• Przewlekłe zapalenie o niskim nasileniu wywodzące się z przerośniętej tkanki tłuszczowej upośledza czynność komórek Leydiga [4, 5]
• Insulinooporność obniża stężenie SHBG, co zmienia proporcje frakcji hormonu
• Współistniejący bezdech senny dodatkowo obniża nocne wydzielanie testosteronu

Powstaje w ten sposób pętla samopodtrzymująca: niższy testosteron sprzyja przyrostowi tkanki tłuszczowej i utracie masy mięśniowej, a te dalej obniżają jego stężenie. Przerwanie tej pętli przez redukcję masy ciała podnosi stężenie testosteronu — jest to jedyna interwencja niehormonalna o dobrze udokumentowanym działaniu w tym zakresie.

2.4. Sen, choroby i leki

Testosteron wydzielany jest głównie w nocy, a jego szczyt przypada na wczesne godziny ranne. Niedobór snu i jego rozfragmentowanie obniżają wydzielanie [7], co ma dwa następstwa praktyczne: jest przyczyną odwracalną oraz uzasadnia wykonywanie oznaczeń rano.

Ostatni wiersz zasługuje na wyróżnienie, ponieważ dotyczy grupy sięgającej po preparaty „na testosteron”. Stosowanie sterydów anabolicznych hamuje własne wytwarzanie hormonu, a powrót czynności jąder bywa powolny lub niepełny — nierzadko to właśnie ta przyczyna, a nie wiek, odpowiada za niedobór u młodszych mężczyzn.

2.5. Następstwa niedoboru

Utrwalony niedobór testosteronu ma następstwa wykraczające poza sferę seksualną:

• Kostne — przyspieszona utrata masy kostnej; hipogonadyzm jest jedną z częstszych przyczyn osteoporozy u mężczyzn [6]
• Mięśniowe — spadek masy i siły mięśniowej, sprzyjający sarkopenii
• Metaboliczne — przyrost tkanki tłuszczowej trzewnej, pogorszenie wrażliwości na insulinę
• Krwiotwórcze — niedokrwistość normocytowa, ponieważ androgeny pobudzają erytropoezę
• Psychiczne — obniżenie nastroju i motywacji, przy czym rozdzielenie od depresji bywa trudne

Warto zauważyć, że osteoporoza u mężczyzn jest rozpoznawana rzadziej i później niż u kobiet, a hipogonadyzm należy do jej głównych przyczyn wtórnych [6]. Oznaczenie testosteronu należy więc do diagnostyki osteoporozy u mężczyzny — a nie odwrotnie.

3. Rozpoznanie i postępowanie

3.1. Rozpoznanie i różnicowanie

Postępowanie diagnostyczne obejmuje trzy kroki, przy czym pominięcie któregokolwiek prowadzi do błędu.

Krok pierwszy — potwierdzenie niedoboru. Testosteron całkowity oznacza się rano, na czczo, dwukrotnie w odstępie kilku tygodni, ponieważ stężenie wykazuje zmienność dobową i osobniczą. Przy wartościach granicznych lub przy podejrzeniu zaburzeń SHBG oblicza się testosteron wolny.

Krok drugi — ustalenie umiejscowienia zaburzenia. Oznaczenie LH i FSH rozdziela dwie postacie: hipogonadyzm pierwotny z wysokimi gonadotropinami, wskazujący na uszkodzenie jąder, oraz wtórny z niskimi lub prawidłowymi, wskazujący na przyczynę podwzgórzowo-przysadkową. Postać wtórna wymaga oznaczenia prolaktyny i rozważenia obrazowania przysadki.

Krok trzeci — wykluczenie przyczyn odwracalnych i naśladujących. Obejmuje TSH, morfologię, glikemię, ocenę w kierunku bezdechu sennego, przegląd leków — zwłaszcza opioidów i glikokortykosteroidów — oraz ocenę nastroju. Znaczna część mężczyzn zgłaszających się z objawami przypisywanymi „andropauzie” ma depresję, bezdech senny albo niedoczynność tarczycy, a nie niedobór androgenów.

3.2. Leczenie przyczyn odwracalnych

Zanim rozważy się leczenie hormonalne, wskazane jest usunięcie przyczyn wtórnych, ponieważ w części przypadków przywraca ono prawidłowe stężenia bez podawania testosteronu.

Najskuteczniejsza jest redukcja nadmiernej masy ciała, działająca przez mechanizmy opisane w sekcji 2.3. Podobne znaczenie ma leczenie bezdechu sennego, wyrównanie cukrzycy oraz — o ile to możliwe — zmiana leków hamujących oś, przede wszystkim opioidów.

Kolejność ta ma uzasadnienie praktyczne wykraczające poza samą skuteczność. Leczenie testosteronem hamuje własne wytwarzanie hormonu i upośledza spermatogenezę, jest więc decyzją o poważnych następstwach — zwłaszcza u mężczyzn planujących potomstwo, u których stosuje się inne postępowanie.

3.3. Leczenie testosteronem — korzyści i ryzyko

Leczenie prowadzi lekarz, a hasło opisuje wyłącznie zasady ogólne, bez dawkowania i wyboru preparatu.

Korzyści wykazane u mężczyzn z potwierdzonym hipogonadyzmem obejmują poprawę libido i czynności seksualnych, wzrost beztłuszczowej masy ciała i gęstości mineralnej kości, poprawę wrażliwości na insulinę oraz poprawę samopoczucia; największe efekty obserwowano u mężczyzn z wyjściowo niskimi stężeniami [2].

Bezpieczeństwo oceniano głównie w dwóch obszarach budzących historyczne obawy — sercowo-naczyniowym i prostaty. Współczesne dane nie wskazują na zwiększenie ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych ani raka gruczołu krokowego przy leczeniu prowadzonym zgodnie z wytycznymi i monitorowanym; najczęstszym działaniem niepożądanym zależnym od dawki pozostaje nadkrwistość [2].

Monitorowanie obejmuje morfologię z hematokrytem, PSA i badanie gruczołu krokowego, stężenie testosteronu oraz ocenę objawów. Przeciwwskazania obejmują raka gruczołu krokowego i piersi, niekontrolowaną niewydolność serca, ciężki bezdech senny oraz planowanie ojcostwa.

Zastrzeżenie końcowe jest istotne: leczenie nie jest środkiem przeciwstarzeniowym. U mężczyzn bez potwierdzonego niedoboru korzyści nie wykazano, a ryzyko pozostaje, dlatego wytyczne wymagają rozpoznania przed rozpoczęciem terapii [1, 3].

3.4. Jak zbadać

Reguła praktyczna: pojedyncze oznaczenie testosteronu nie upoważnia do rozpoznania ani do leczenia. Konieczne są dwa poranne pomiary, oznaczenie gonadotropin i wykluczenie przyczyn odwracalnych.

3.5. Modyfikacja behawioralna

• Redukcja nadmiernej masy ciała — najskuteczniejsza interwencja niehormonalna podnosząca stężenie testosteronu
• Leczenie bezdechu sennego — usuwa jedną z częstszych przyczyn wtórnych
• Sen o odpowiedniej długości — testosteron wydzielany jest głównie nocą, a jego niedobór obniża stężenie [7]
• Trening oporowy — poprawia masę mięśniową i wrażliwość na insulinę; wpływ na samo stężenie hormonu jest niewielki i przejściowy
• Ograniczenie alkoholu — przewlekłe spożywanie obniża wytwarzanie testosteronu i uszkadza jądra
• Rezygnacja ze sterydów anabolicznych — ich stosowanie hamuje własne wytwarzanie, niekiedy trwale
• Leczenie chorób przewlekłych i przegląd leków, zwłaszcza opioidów i glikokortykosteroidów

3.6. Wsparcie suplementacyjne

Zastrzeżenie o zasadniczym znaczeniu. Jest to jedna z największych kategorii katalogu i zarazem jedna z tych, w których rozbieżność między obietnicą a dowodami jest największa. Żaden preparat roślinny nie podnosi stężenia testosteronu u mężczyzn bez niedoboru w sposób istotny klinicznie. Część substancji poprawia libido lub samopoczucie innymi drogami niż wpływ na testosteron, a deklarowanie tego wpływu jest wtedy nieuprawnione. Osobnym zagrożeniem jest zafałszowanie preparatów sterydami anabolicznymi lub ich pochodnymi.

Cztery uwagi praktyczne.

1. Buzdyganek i maca są przykładami dwóch różnych nadużyć: pierwszy nie działa w deklarowany sposób, drugi działa na libido, ale nie przez podniesienie testosteronu — a właśnie ten mechanizm bywa deklarowany.
2. Cynk i witamina D podnoszą stężenie testosteronu wyłącznie u osób z niedoborem; u pozostałych nie mają tego działania.
3. Preparaty „na testosteron” bywają zafałszowane sterydami anabolicznymi lub ich pochodnymi, co jest szczególnie groźne, bo hamuje własne wytwarzanie hormonu — czyli wywołuje dokładnie ten stan, który miały leczyć.
4. Objawy przypisywane niedoborowi androgenów mają zwykle inne przyczyny; suplementacja opóźnia wtedy rozpoznanie depresji, bezdechu sennego lub niedoczynności tarczycy.

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

Podstawą jest dwukrotne poranne oznaczenie testosteronu całkowitego na czczo, uzupełnione o SHBG i testosteron wolny przy wartościach granicznych lub przy otyłości. Konieczne jest oznaczenie LH i FSH, które rozdziela postać pierwotną od wtórnej, a w postaci wtórnej — prolaktyny. Równolegle wyklucza się przyczyny naśladujące: TSH, morfologię, glikemię, bezdech senny, depresję oraz przegląd leków, zwłaszcza opioidów i glikokortykosteroidów. Przed rozważeniem leczenia i w jego trakcie ocenia się PSA, gruczoł krokowy i hematokryt [2].

Na co uważać

• Pojedynczy niski wynik nie upoważnia do rozpoznania ani do leczenia.
• Nasilenie objawów nie odpowiada stopniowi obniżenia stężenia testosteronu [1].
• Otyłość i bezdech senny są najczęstszymi odwracalnymi przyczynami — ich leczenie bywa skuteczniejsze niż podawanie hormonu.
• Leczenie testosteronem hamuje własne wytwarzanie i upośledza spermatogenezę; u mężczyzn planujących potomstwo stosuje się inne postępowanie.
• Nadkrwistość jest najczęstszym działaniem niepożądanym leczenia i wymaga kontroli hematokrytu [2].
• Testosteron nie jest środkiem przeciwstarzeniowym — u mężczyzn bez niedoboru korzyści nie wykazano [1, 3].
• Preparaty „na testosteron” bywają zafałszowane sterydami anabolicznymi, które hamują własne wytwarzanie hormonu.
• Hipogonadyzm jest częstą, pomijaną przyczyną osteoporozy u mężczyzn [6].