BDNF — czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego

1. Profil cząsteczki

1.1. Definicja i miejsce w klasyfikacji

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) to białko z rodziny neurotrofin, obejmującej także czynnik wzrostu nerwów (NGF), neurotrofinę 3 (NT-3) i neurotrofinę 4/5. Neurotrofiny regulują przeżycie, różnicowanie i plastyczność neuronów.

BDNF jest najobficiej występującą neurotrofiną w mózgu dorosłego człowieka, ze szczególnie wysoką ekspresją w hipokampie i korze przedczołowej.

1.2. proBDNF i BDNF dojrzały — dwie cząsteczki o przeciwstawnym działaniu

To rozróżnienie jest kluczowe i często pomijane w opracowaniach popularnych.

preproBDNF → proBDNF ──cięcie (furyna, plazmina, MMP)──→ BDNF dojrzały (mBDNF)
                 │                                              │
            receptor p75NTR                                receptor TrkB
                 ↓                                              ↓
      apoptoza, LTD, cofanie wypustek        przeżycie, LTP, wzrost wypustek

proBDNF i mBDNF działają przeciwstawnie. Stosunek między nimi — regulowany przez dostępność enzymów tnących — decyduje o kierunku efektu. Oznaczanie „całkowitego BDNF” bez rozróżnienia obu form jest więc informacją niepełną [1].

1.3. Polimorfizm Val66Met

Wariant genu BDNF polegający na zamianie waliny na metioninę w pozycji 66 pro-domeny występuje u znacznej części populacji (rzędu 20–30% u osób pochodzenia europejskiego, częściej w populacjach azjatyckich).

Skutek: upośledzone pakowanie BDNF do pęcherzyków wydzielniczych i osłabione uwalnianie zależne od aktywności. Podstawowe wydzielanie pozostaje zachowane. Nosicielstwo wiąże się z mniejszą objętością hipokampa, słabszą pamięcią epizodyczną i odmienną odpowiedzią na niektóre interwencje — w tym możliwie słabszą reakcją na wysiłek fizyczny. Siła tych zależności w badaniach populacyjnych jest jednak umiarkowana i niespójna.

1.4. Rys historyczny

BDNF wyizolowali z mózgu świni Yves-Alain Barde i Hans Thoenen w 1982 roku — było to pierwsze białko neurotroficzne opisane po NGF, którego odkrycie przyniosło Nagrodę Nobla Ricie Levi-Montalcini i Stanleyowi Cohenowi. Kolejne dekady przyniosły opis roli BDNF w plastyczności, depresji i działaniu leków przeciwdepresyjnych [2].

1.5. Źródła

Głównym źródłem są neurony, w których ekspresja jest zależna od aktywności — depolaryzacja i napływ wapnia uruchamiają transkrypcję przez CREB. Istotny wkład wnoszą także astrocyty, które nie tylko wydzielają BDNF, ale i uczestniczą w recyklingu tej cząsteczki uwolnionej przez neurony [3].

Poza układem nerwowym BDNF wytwarzają m.in. komórki śródbłonka, mięśnie szkieletowe podczas wysiłku i megakariocyty — a stąd trafia do płytek krwi, co ma zasadnicze znaczenie diagnostyczne (patrz 3.4).

2. Mechanizmy i funkcje

2.1. Receptor TrkB i kaskada sygnałowa

Dojrzały BDNF wiąże receptor TrkB — kinazę tyrozynową. Dimeryzacja receptora i autofosforylacja uruchamiają trzy szlaki:

Szlak PLCγ zamyka pętlę: CREB indukuje ekspresję samego BDNF, tworząc dodatnie sprzężenie zwrotne między aktywnością a plastycznością.

2.2. Funkcje

2.2.1. Plastyczność synaptyczna

BDNF jest niezbędny do utrzymania późnej fazy LTP — tej, która wymaga syntezy nowych białek i odpowiada za pamięć długotrwałą. Wzmacnia uwalnianie neuroprzekaźnika presynaptycznie i wbudowywanie receptorów AMPA postsynaptycznie [5], a warunkiem uruchomienia całej kaskady jest wcześniejsze pobudzenie receptora NMDA [6].

2.2.2. Neurogeneza

Wspiera przeżycie i dojrzewanie nowych neuronów w zakręcie zębatym hipokampa — jedynym obszarze o udokumentowanej neurogenezie u dorosłego człowieka (choć jej skala pozostaje przedmiotem sporu).

2.2.3. Wzrost wypustek

Zwiększa rozgałęzienie dendrytów i gęstość kolców dendrytycznych — fizyczny substrat nowych połączeń.

2.2.4. Rozwój

Uczestniczy w kształtowaniu połączeń i w zamykaniu okresów krytycznych.

2.2.5. Regulacja apetytu i masy ciała

BDNF działa w podwzgórzu jako sygnał sytości. Haploinsuficjencja BDNF lub NTRK2 (kodującego TrkB) powoduje u ludzi ciężką otyłość z hiperfagią i niepełnosprawność intelektualną — dowód, że rola metaboliczna nie jest marginalna.

2.2.6. Obwodowe działanie metaboliczne

BDNF wpływa na gospodarkę glukozy i na czynność mięśni szkieletowych, przy czym mięsień jest zarazem jego źródłem — podczas wysiłku wytwarza go i uwalnia miejscowo. Powstaje w ten sposób połączenie między pracą mięśni a plastycznością mózgu, opisywane jako jeden z mechanizmów, przez które aktywność fizyczna poprawia funkcje poznawcze. Ilość BDNF pochodzenia mięśniowego przedostająca się do krążenia jest jednak niewielka, dlatego wzrost stężenia we krwi po wysiłku nie dowodzi wprost wzrostu stężenia w mózgu — to samo ograniczenie, które opisano w sekcji o oznaczaniu tego białka.

2.3. BDNF a depresja — hipoteza neurotroficzna

Obserwacje wyjściowe: stres i podwyższony kortyzol obniżają ekspresję BDNF w hipokampie · u osób z depresją stwierdza się obniżone stężenie BDNF w surowicy, normalizujące się po skutecznym leczeniu · podawanie BDNF do hipokampa działa przeciwdepresyjnie w modelach zwierzęcych · efekt przeciwdepresyjny leków wymaga sprawnej sygnalizacji TrkB · szybkie działanie ketaminy wiąże się z pobudzeniem tego samego szlaku, przy udziale receptorów AMPA i — jak wskazują nowsze prace — także układu opioidowego [7].

Rozwinięcie: hipoteza sieciowa. Współczesne ujęcie, sformułowane m.in. przez Erica Castréna, przesuwa akcent: leki przeciwdepresyjne nie „uzupełniają brakującego BDNF”, lecz przywracają stan wzmożonej plastyczności przypominający okres krytyczny. W tym stanie sieci neuronalne stają się podatne na przebudowę — a kierunek tej przebudowy zależy od środowiska i doświadczeń. Tłumaczy to, dlaczego połączenie farmakoterapii z psychoterapią bywa skuteczniejsze niż każda z metod osobno [2].

Ważne odkrycie ostatnich lat: część leków przeciwdepresyjnych wiąże się bezpośrednio z receptorem TrkB, co stanowiłoby mechanizm bardziej bezpośredni niż zakładany wcześniej szlak monoaminowy [2].

2.4. Wysiłek fizyczny — najlepiej udokumentowany bodziec

Wysiłek aerobowy zwiększa ekspresję BDNF w hipokampie i jego stężenie w krążeniu. Mechanizmy obejmują:

• wzrost aktywności neuronalnej i napływu wapnia
• mleczan uwalniany z pracujących mięśni, przenikający do mózgu i indukujący ekspresję BDNF
• szlak PGC-1α → FNDC5 → irysyna, łączący mięsień z ekspresją BDNF w hipokampie
• poprawę przepływu mózgowego i angiogenezę

Jest to jedyna interwencja o powtarzalnym wpływie zarówno na stężenie BDNF, jak i na objętość hipokampa u ludzi.

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Obniżenie

Przyczyny: przewlekły stres i podwyższony kortyzol · depresja · niedobór snu · brak aktywności fizycznej · dieta wysokotłuszczowa i wysokocukrowa · otyłość · przewlekłe zapalenie · nadużywanie alkoholu · palenie tytoniu · izolacja społeczna · ubogie środowisko poznawcze · starzenie.

Następstwa: osłabienie plastyczności i uczenia się · atrofia hipokampa · podatność na depresję · pogorszenie funkcji poznawczych.

3.2. Podwyższenie — nie zawsze korzystne

W kilku sytuacjach nadmierna sygnalizacja BDNF–TrkB jest niekorzystna:

• padaczka — BDNF sprzyja epileptogenezie w modelach zwierzęcych
• ból przewlekły — uczestniczy w sensytyzacji ośrodkowej w rdzeniu kręgowym
• niektóre nowotwory — szlak TrkB może wspierać przeżycie komórek

Nie jest to zatem cząsteczka, której „im więcej, tym lepiej”.

3.3. Rola w patogenezie chorób

3.4. Jak zbadać — i dlaczego wynik bywa mylący

To najważniejsze zastrzeżenie praktyczne w całym haśle.

Konsekwencje:

1. BDNF w surowicy odzwierciedla przede wszystkim zawartość płytkową, zależną od liczby płytek, sposobu pobrania, czasu i temperatury krzepnięcia oraz obróbki próbki. Zmienność przedanalityczna bywa większa niż różnice międzygrupowe.
2. Korelacja stężenia we krwi ze stężeniem w mózgu jest u ludzi słabo udokumentowana.
3. Wyniki zależą od pory dnia, wysiłku poprzedzającego pobranie, posiłku, palenia i płci.
4. Nie ma ustalonych wartości referencyjnych ani progów decyzyjnych.

Wniosek: komercyjne „badanie poziomu BDNF” nie ma wartości diagnostycznej w opiece nad pojedynczym pacjentem. Jest to narzędzie badań populacyjnych, nie diagnostyki indywidualnej. Nieprawidłowy wynik nie uzasadnia żadnej interwencji, a prawidłowy niczego nie wyklucza.

Co ma sens zamiast tego: ocena i modyfikacja czynników wpływających na BDNF — jakości snu, aktywności fizycznej, obciążenia stresem, spożycia alkoholu, stanu zapalnego (hs-CRP), gospodarki metabolicznej.

3.5. Modyfikacja behawioralna — interwencje o najmocniejszych dowodach

Uszeregowane według siły:

1. Regularny wysiłek aerobowy — najlepiej udokumentowany bodziec; efekt zależny od intensywności i regularności, nie od pojedynczej sesji
2. Trening interwałowy — silniejszy ostry wzrost niż wysiłek ciągły
3. Sen o odpowiedniej długości — deprywacja snu obniża BDNF
4. Uczenie się nowych, wymagających umiejętności — środowisko wzbogacone jest klasycznym bodźcem w modelach zwierzęcych
5. Redukcja przewlekłego stresu — kortyzol bezpośrednio hamuje ekspresję
6. Kontakty społeczne — izolacja obniża BDNF w modelach
7. Ograniczenie kaloryczne i post przerywany — podnoszą BDNF w modelach zwierzęcych; dane u ludzi są ograniczone
8. Dieta o niskiej zawartości cukrów prostych i tłuszczów nasyconych — dieta zachodnia obniża BDNF w hipokampie w modelach
9. Ograniczenie alkoholu i zaprzestanie palenia

3.6. Wsparcie suplementacyjne

Zastrzeżenie. Zdecydowana większość danych o wpływie substancji na BDNF pochodzi z modeli zwierzęcych lub hodowli komórkowych. Badania u ludzi mierzą zwykle BDNF w surowicy — z zastrzeżeniami opisanymi w punkcie 3.4 — i rzadko oceniają skutki czynnościowe. Ocena B oznacza tu istnienie badań u ludzi z pomiarem BDNF, nie potwierdzenie korzyści klinicznej.

Uwaga porządkująca. Żaden preparat z powyższej tabeli nie ma dowodów porównywalnych z regularnym wysiłkiem aerobowym. Jeśli celem jest podniesienie BDNF, hierarchia interwencji jest jednoznaczna: ruch, sen i redukcja stresu przed suplementacją.

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

Nie badać rutynowo. BDNF w surowicy pochodzi w większości z płytek krwi, wykazuje bardzo dużą zmienność przedanalityczną i nie ma ustalonych wartości referencyjnych. Komercyjne oznaczenia nie mają wartości w diagnostyce indywidualnej. Sensowną alternatywą jest ocena czynników modyfikujących: jakości snu, aktywności fizycznej, obciążenia stresem, hs-CRP i parametrów metabolicznych.

Na co uważać

• „Badanie poziomu BDNF” oferowane komercyjnie nie uzasadnia żadnej decyzji terapeutycznej.
• Stężenie w surowicy jest kilkadziesiąt razy wyższe niż w osoczu — wyniki z różnych materiałów są nieporównywalne.
• Korelacja stężenia we krwi ze stężeniem w mózgu jest u ludzi słabo udokumentowana.
• Większość danych o wpływie suplementów pochodzi z modeli zwierzęcych.
• Podnoszenie BDNF nie jest celem uniwersalnym — w padaczce i bólu przewlekłym nadmierna sygnalizacja szkodzi.
• Żaden suplement nie dorównuje pod względem dowodów regularnemu wysiłkowi aerobowemu.