Cholesterol

1. Profil cholesterolu

1.1. Definicja i budowa

Cholesterol to steryd o 27 atomach węgla, zbudowany ze sztywnego układu czterech skondensowanych pierścieni (rdzeń cyklopentanoperhydrofenantrenowy), grupy hydroksylowej przy węglu C3 oraz rozgałęzionego łańcucha bocznego.

Cząsteczka jest amfipatyczna: grupa hydroksylowa jest hydrofilowa, reszta — hydrofobowa. Dzięki temu wbudowuje się w dwuwarstwę lipidową w ściśle określonej orientacji, z grupą –OH skierowaną ku fazie wodnej.

W komórce występuje w dwóch postaciach: wolnej (czynnej biologicznie, w błonach) i zestryfikowanej kwasami tłuszczowymi (magazynowej i transportowej).

1.2. Rys historyczny

Związek wyizolował z kamieni żółciowych François Poulletier de la Salle w 1769 roku; nazwę cholestérine nadał mu Michel-Eugène Chevreul w 1815 roku. Strukturę ustalili Adolf Windaus i Heinrich Wieland (Nagrody Nobla, odpowiednio 1928 i 1927). Szlak biosyntezy opisali Konrad Bloch i Feodor Lynen (Nobel 1964). Michael Brown i Joseph Goldstein odkryli receptor LDL i mechanizm regulacji sprzężeniem zwrotnym (Nobel 1985) — praca ta stała się podstawą całej współczesnej farmakoterapii hipolipemizującej.

1.3. Biosynteza — szlak mewalonianowy

Synteza zachodzi w niemal wszystkich komórkach, najintensywniej w wątrobie i jelicie. Przebiega w ponad trzydziestu reakcjach, wychodząc od acetylo-CoA.

Etapem limitującym jest reakcja katalizowana przez reduktazę HMG-CoA, przekształcającą 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA w mewalonian. To właśnie ten enzym blokują statyny.

Szlak mewalonianowy nie służy wyłącznie produkcji cholesterolu. Jego produkty pośrednie — izoprenoidy — są niezbędne do syntezy koenzymu Q10, dolicholi, hemu A oraz do prenylacji białek sygnałowych. Zahamowanie reduktazy HMG-CoA obniża więc również syntezę koenzymu Q10 — jest to farmakologiczne uzasadnienie jego suplementacji u części osób leczonych statynami.

Ilościowo: synteza endogenna wynosi u dorosłego rzędu 700–900 mg na dobę, podczas gdy typowa podaż z diety to 200–300 mg, z czego wchłania się mniej niż połowa. Cholesterol pokarmowy ma zatem ograniczony wpływ na stężenie w osoczu — organizm kompensuje wyższą podaż zmniejszeniem produkcji własnej. Wrażliwość na cholesterol pokarmowy jest jednak osobniczo zmienna i opisuje się osoby o wyraźnej odpowiedzi (hyper-responders).

1.4. Wchłanianie i wydalanie

Wchłanianie. W jelicie cienkim odbywa się przez transporter NPC1L1 w rąbku szczoteczkowym enterocytu — to cel działania ezetymibu. Część wchłoniętego cholesterolu jest natychmiast zwracana do światła jelita przez transportery ABCG5/ABCG8. Do puli jelitowej trafia nie tylko cholesterol pokarmowy, ale też znacznie większa ilość pochodząca z żółci [1].

Wydalanie. Jedyną istotną drogą usuwania jest przekształcenie w kwasy żółciowe (enzym limitujący: CYP7A1) i wydalenie z żółcią. Około 95% kwasów żółciowych podlega jednak reabsorpcji w jelicie krętym i wraca do wątroby (krążenie jelitowo-wątrobowe). Przerwanie tego obiegu — na przykład przez żywice wiążące kwasy żółciowe lub przez błonnik rozpuszczalny — zmusza wątrobę do zużycia kolejnych porcji cholesterolu i obniża jego stężenie w osoczu.

1.5. Regulacja — mechanizm sprzężenia zwrotnego

Nadrzędnym regulatorem jest czynnik transkrypcyjny SREBP-2, zakotwiczony w błonie retikulum endoplazmatycznego w kompleksie z białkiem SCAP.

Przy niskim stężeniu cholesterolu w błonie retikulum kompleks SCAP–SREBP przemieszcza się do aparatu Golgiego, gdzie SREBP-2 zostaje uwolniony przez cięcie proteolityczne i uruchamia ekspresję genów reduktazy HMG-CoA oraz receptora LDL. Przy wysokim stężeniu cholesterol wiąże SCAP, kompleks zostaje zatrzymany przez białka INSIG i szlak jest wyłączony.

Ten sam mechanizm tłumaczy działanie statyn: blokada syntezy obniża cholesterol wewnątrzkomórkowy, co zwiększa ekspresję receptora LDL na hepatocytach, a te intensywniej wychwytują LDL z krwi.

2. Mechanizmy i funkcje

2.1. Funkcja strukturalna w błonach

Cholesterol reguluje płynność dwuwarstwy lipidowej, działając dwukierunkowo: w temperaturze fizjologicznej usztywnia błonę, ograniczając ruchliwość łańcuchów acylowych, a w niskiej temperaturze zapobiega ich krystalizacji. Stabilizuje w ten sposób właściwości błony w szerokim zakresie warunków.

Uczestniczy też w tworzeniu mikrodomen błonowych (tratw lipidowych) — obszarów bogatych w cholesterol i sfingolipidy, skupiających receptory i białka sygnałowe. Wiele receptorów, w tym receptory serotoninowe i oksytocynowy, wymaga obecności cholesterolu do prawidłowego działania. Jest to jeden z mechanizmów, przez który gospodarka lipidowa wpływa na neuroprzekaźnictwo.

2.2. Prekursor związków biologicznie czynnych

Cholesterol
   ├─ Pregnenolon ──┬─ Progesteron ──┬─ Kortyzol
   │                │                ├─ Aldosteron
   │                │                └─ Androstendion ─ Testosteron ─ Estradiol
   │                └─ DHEA
   ├─ Kwasy żółciowe (CYP7A1)
   ├─ Witamina D3 (7-dehydrocholesterol + UVB)
   └─ 24S-hydroksycholesterol (CYP46A1, mózg)

Wynika z tego zależność często pomijana: bardzo niskie stężenie cholesterolu ogranicza substrat dla steroidogenezy. Ma to znaczenie przy ocenie funkcji nadnerczy i gonad.

2.3. Cholesterol w mózgu — pula osobna

To najważniejsza część tego hasła z punktu widzenia neurofizjologii.

Fakty podstawowe:

• mózg stanowi ok. 2% masy ciała, a zawiera ok. 25% całego cholesterolu ustrojowego
• ok. 70–80% tej puli znajduje się w mielinie
• bariera krew-mózg jest nieprzepuszczalna dla lipoprotein osocza — cholesterol z krwi nie dociera do mózgu
• cały cholesterol mózgowy jest syntetyzowany lokalnie, głównie przez astrocyty, i dostarczany neuronom w cząstkach zawierających apolipoproteinę E (ApoE)
• czas półtrwania cholesterolu w mózgu dorosłego liczy się w miesiącach do lat — obrót jest bardzo powolny

Wydalanie z mózgu. Cholesterol nie może opuścić mózgu w postaci niezmienionej. Neurony przekształcają go enzymem CYP46A1 w 24S-hydroksycholesterol, który — w przeciwieństwie do cholesterolu — przenika barierę krew-mózg i trafia do wątroby. Metabolit ten jest badany jako marker obrotu cholesterolu mózgowego i aktywności neuronalnej [2].

Funkcje w tkance nerwowej: budowa mieliny i warunek sprawnego przewodnictwa saltatornego · tworzenie i dojrzewanie synaps (cholesterol dostarczany przez astrocyty jest czynnikiem limitującym synaptogenezę) · funkcja tratw lipidowych i receptorów · prekursor neurosteroidów.

ApoE i choroba Alzheimera. Wariant APOE ε4 jest najsilniejszym genetycznym czynnikiem ryzyka postaci późnej choroby Alzheimera. Białko ApoE uczestniczy w transporcie cholesterolu w mózgu i w klirensie amyloidu β; izoforma ε4 pełni obie funkcje mniej sprawnie [3].

Związek z otępieniem — zależny od wieku. Podwyższone stężenie cholesterolu w wieku średnim wiąże się ze zwiększonym ryzykiem otępienia w późniejszych dekadach, natomiast w wieku podeszłym obserwuje się zależność odwrotną — niskie stężenie towarzyszy gorszemu rokowaniu. Prawdopodobnie odzwierciedla to odwrotną przyczynowość: spadek stężenia jest wczesnym objawem procesu chorobowego, a nie jego przyczyną [3].

2.4. Oksysterole — pochodne sygnałowe

Utlenione pochodne cholesterolu (24S-, 25-, 27-hydroksycholesterol) działają jako cząsteczki sygnałowe: aktywują receptory jądrowe LXR, hamują SREBP przez INSIG, modulują odpowiedź immunologiczną i uczestniczą w patologii siatkówki oraz naczyń [2, 4].

2.5. Transport w osoczu

Cholesterol nie rozpuszcza się w wodzie i krąży w lipoproteinach. Ich charakterystyka jest przedmiotem osobnego hasła — Lipoproteiny i lipidogram. Najważniejsze pojęcia:

• transport dośrodkowy — VLDL i LDL dostarczają cholesterol tkankom
• transport zwrotny — HDL odbiera nadmiar z tkanek i odprowadza do wątroby (przez transportery ABCA1 i receptor SR-B1)
• określenia „dobry” i „zły” cholesterol są uproszczeniem: chodzi o cząstki transportujące, nie o dwa różne cholesterole

2.6. Tratwy lipidowe — dlaczego błona potrzebuje cholesterolu

Cholesterol nie jest w błonie rozłożony równomiernie. Wraz ze sfingolipidami tworzy obszary o większym upakowaniu i mniejszej płynności, nazywane tratwami lipidowymi. Nie są one trwałymi strukturami, lecz dynamicznymi skupiskami powstającymi i rozpadającymi się w skali milisekund.

Znaczenie tego zjawiska jest czynnościowe, a nie tylko strukturalne. Tratwy skupiają w jednym miejscu białka uczestniczące w tym samym szlaku sygnałowym — receptory, kinazy i białka adaptorowe — przez co zwiększają prawdopodobieństwo ich spotkania i przyspieszają przekazanie sygnału. Usunięcie cholesterolu z błony rozprasza te skupiska i osłabia sygnalizację, co wykazano między innymi dla receptora insulinowego, receptorów immunologicznych i receptorów serotoninowych.

Wynikają stąd dwie obserwacje o znaczeniu praktycznym. Po pierwsze, cholesterol jest potrzebny do prawidłowego działania receptorów, a nie tylko do budowy błony — dlatego bardzo niskie stężenia nie są celem samym w sobie. Po drugie, wiele wirusów i toksyn bakteryjnych wykorzystuje tratwy lipidowe jako punkt wejścia do komórki, co czyni je elementem obrony i podatności jednocześnie.

2.7. Regulacja syntezy i mechanizm nowych leków

Komórka utrzymuje stężenie cholesterolu w wąskim zakresie za pomocą układu, który sam w sobie jest wzorcem sprzężenia zwrotnego. Gdy zawartość steroli w siateczce śródplazmatycznej spada, białko SCAP przemieszcza czynnik SREBP-2 do aparatu Golgiego, gdzie zostaje on odcięty i uwolniony. Aktywny SREBP-2 przechodzi do jądra i włącza jednocześnie dwa zestawy genów: enzymów syntezy, z reduktazą HMG-CoA na czele, oraz receptora LDL, który pobiera cholesterol z krwi.

Ta podwójna regulacja tłumaczy działanie statyn dokładniej niż popularne uproszczenie „blokują produkcję”. Zahamowanie reduktazy obniża zawartość cholesterolu w hepatocycie, co uruchamia SREBP-2 i zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórki — a to one usuwają cholesterol z krążenia. Główny efekt leku jest zatem pośredni: polega na zwiększeniu wychwytu, a nie na samym ograniczeniu syntezy.

Ten sam mechanizm wyjaśnia znaczenie białka PCSK9, które kieruje receptor LDL do degradacji zamiast do ponownego wykorzystania. Jego zablokowanie wydłuża czas życia receptora na powierzchni komórki i obniża stężenie LDL niezależnie od statyn. Osoby z wrodzoną utratą funkcji tego genu mają przez całe życie niskie stężenie LDL i wyraźnie niższe ryzyko sercowo-naczyniowe przy braku objawów niepożądanych — obserwacja ta stała się podstawą opracowania całej klasy leków i zarazem jednym z najmocniejszych argumentów za przyczynową rolą LDL w miażdżycy.

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Hipercholesterolemia — przyczyny

Pierwotne (genetyczne). Hipercholesterolemia rodzinna wynika z mutacji genu receptora LDL, apolipoproteiny B lub PCSK9. Postać heterozygotyczna występuje z częstością ok. 1:250 i pozostaje w znacznej części nierozpoznana, mimo że wiąże się z bardzo wysokim ryzykiem przedwczesnej choroby wieńcowej.

Wtórne. Niedoczynność tarczycy (częsta i odwracalna przyczyna — wymaga wykluczenia przed rozpoczęciem leczenia hipolipemizującego) · zespół nerczycowy · cholestaza · cukrzyca i insulinooporność · otyłość · ciąża · leki (glikokortykosteroidy, niektóre diuretyki, retinoidy, leki przeciwpsychotyczne) · alkohol.

Dietetyczne. Największy wpływ mają kwasy tłuszczowe trans i nasycone, w mniejszym stopniu sam cholesterol pokarmowy.

3.2. Hipocholesterolemia — stan niedoceniany

Bardzo niskie stężenie cholesterolu (poniżej ok. 120–130 mg/dl przy braku leczenia) nie jest celem terapeutycznym samo w sobie i powinno skłaniać do poszukiwania przyczyny: nadczynność tarczycy · zaawansowana choroba wątroby · zespoły złego wchłaniania i celiakia · niedożywienie · przewlekłe zapalenie i choroba nowotworowa · rzadkie zaburzenia genetyczne (abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia).

Możliwe następstwa obejmują ograniczenie substratu dla steroidogenezy i syntezy witaminy D. Obserwowane w badaniach obserwacyjnych powiązania niskiego cholesterolu z gorszym stanem zdrowia mają jednak w dużej mierze charakter odwrotnej przyczynowości — to choroba obniża cholesterol, a nie odwrotnie.

3.3. Rola w patogenezie chorób

3.4. Jak zbadać

Czy trzeba być na czczo? W większości sytuacji nie. Oznaczenie bez wcześniejszego postu jest wystarczające do oceny ryzyka i wygodniejsze dla pacjenta; różnice dotyczą głównie trójglicerydów i są niewielkie. Post pozostaje zalecany przy bardzo wysokich trójglicerydach i w monitorowaniu wybranych terapii [8].

3.5. Modyfikacja behawioralna i dietetyczna

Uszeregowane według siły wpływu na LDL-C:

1. Eliminacja kwasów tłuszczowych trans — najsilniejszy pojedynczy czynnik dietetyczny
2. Zastąpienie tłuszczów nasyconych wielonienasyconymi — nie samo ich usunięcie, lecz zamiana; zastąpienie węglowodanami prostymi nie przynosi korzyści
3. Błonnik rozpuszczalny — owies, jęczmień, nasiona babki płesznik, rośliny strączkowe; wiąże kwasy żółciowe i przerywa krążenie jelitowo-wątrobowe
4. Sterole i stanole roślinne — konkurują z cholesterolem o transporter NPC1L1
5. Redukcja masy ciała, zwłaszcza tkanki trzewnej
6. Regularny wysiłek aerobowy — wpływa głównie na trójglicerydy i HDL
7. Ograniczenie alkoholu — istotne przy hipertrójglicerydemii
8. Zaprzestanie palenia — nie obniża LDL, ale zmniejsza jego podatność na utlenianie i poprawia funkcję śródbłonka

Cholesterol pokarmowy zajmuje w tej hierarchii miejsce dalsze niż sądzono w XX wieku — dlatego sztywny limit 300 mg na dobę został usunięty z wielu współczesnych zaleceń żywieniowych.

3.6. Wsparcie suplementacyjne

Uwagi praktyczne.

• Berberyna ma najlepiej udokumentowany wpływ na profil lipidowy i glikemię spośród pozycji tej tabeli [9], ale jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-glikoproteiny — wchodzi w liczne interakcje lekowe i wymaga sprawdzenia listy przyjmowanych leków.
• Koenzym Q10 nie jest lekiem obniżającym cholesterol. Jego rola przy statynach polega na uzupełnieniu puli zmniejszonej przez zahamowanie szlaku mewalonianowego; metaanalizy wykazują niewielki i niejednoznaczny wpływ na sam profil lipidowy [10].
• Żaden suplement z tej tabeli nie zastępuje leczenia hipolipemizującego u osoby z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym ani przy hipercholesterolemii rodzinnej.

3.7. Hipercholesterolemia rodzinna — najczęściej przeoczana

Jest to najczęstsza choroba genetyczna o istotnym wpływie na długość życia, a jednocześnie rozpoznawana u mniejszości chorych. Występuje u około 1 na 250 osób, co oznacza, że w Polsce dotyczy blisko 150 tysięcy ludzi; rozpoznanie postawiono u kilku procent z nich.

Przyczyną jest zwykle mutacja genu receptora LDL, rzadziej apolipoproteiny B lub PCSK9. Skutkiem jest ekspozycja na wysokie stężenie LDL od urodzenia, a nie od wieku średniego — i to skumulowany czas tej ekspozycji, a nie samo stężenie, decyduje o rokowaniu. Nieleczona postać heterozygotyczna prowadzi do choroby wieńcowej zwykle przed 55. rokiem życia u mężczyzn i przed 60. u kobiet.

Na rozpoznanie naprowadzają trzy elementy:

• stężenie LDL powyżej 190 mg/dl u osoby dorosłej lub powyżej 155 mg/dl u dziecka
• przedwczesna choroba sercowo-naczyniowa u krewnego pierwszego stopnia
• objawy odkładania cholesterolu w tkankach: żółtaki ścięgien, zwłaszcza Achillesa, rąbek starczy rogówki przed 45. rokiem życia

Postępowaniem o największej wartości jest badanie kaskadowe rodziny: po wykryciu przypadku indeksowego bada się krewnych pierwszego stopnia, u których prawdopodobieństwo choroby wynosi 50%. Jest to jedno z niewielu miejsc w medycynie, gdzie proste oznaczenie lipidogramu u kilku osób z rodziny przekłada się bezpośrednio na lata życia.

Znaczenie tego rozpoznania dla niniejszego serwisu jest jednoznaczne: żaden suplement nie jest w tej chorobie postępowaniem wystarczającym, a odroczenie leczenia farmakologicznego na rzecz preparatów obniżających cholesterol „naturalnie” oznacza dalszą kumulację ekspozycji w okresie, w którym da się jej jeszcze zapobiec.

3.8. Wchłanianie cholesterolu i krążenie jelitowo-wątrobowe

Pula cholesterolu w jelicie pochodzi z dwóch źródeł, przy czym proporcja bywa zaskakująca: z żółcią trafia tam zwykle dwukrotnie więcej cholesterolu niż z pożywieniem. Organizm odzyskuje następnie znaczną jego część, a stopień tego odzysku jest cechą osobniczą — różnice między ludźmi sięgają kilkukrotności.

Za wchłanianie odpowiada białko NPC1L1 na powierzchni enterocytu. Jest ono punktem uchwytu ezetymibu, leku obniżającego stężenie LDL mechanizmem całkowicie odmiennym od statyn — dlatego łączenie obu daje efekt addytywny. Osoby z wrodzoną utratą funkcji tego genu mają niższe stężenie LDL i niższe ryzyko choroby wieńcowej, co potwierdza sensowność tego celu.

Przeciwnie działają transportery ABCG5/ABCG8, które wypompowują wchłonięte sterole z powrotem do światła jelita. Ich zadaniem jest przede wszystkim usuwanie steroli roślinnych — organizm człowieka traktuje je jako niepożądane. Rzadka mutacja obu genów powoduje sitosterolemię, w której sterole roślinne gromadzą się w tkankach i wywołują przedwczesną miażdżycę mimo prawidłowego stężenia cholesterolu.

Ta sama zależność wyjaśnia mechanizm steroli i stanoli roślinnych dodawanych do margaryn: konkurują z cholesterolem o wbudowanie do miceli, zmniejszając jego wchłanianie o kilkanaście procent. Obniżenie LDL wynosi typowo 7–10% przy spożyciu około 2 g dziennie, co jest efektem realnym, choć skromnym w porównaniu z farmakoterapią. Warto przy tym wiedzieć, że nie wykazano dotąd wpływu tych preparatów na liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych — obniżenie stężenia jest udokumentowane, korzyść kliniczna pozostaje założeniem.

Trzecim elementem układu jest błonnik rozpuszczalny, który wiąże kwasy żółciowe w jelicie i przerywa ich krążenie jelitowo-wątrobowe. Wątroba zużywa wtedy cholesterol na odtworzenie puli kwasów żółciowych, co obniża jego stężenie w osoczu. Ten sam mechanizm wykorzystują leki wiążące kwasy żółciowe, stosowane od dziesięcioleci.

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

Lipidogram z wyliczeniem nie-HDL-C; apoB jako parametr lepiej odzwierciedlający ryzyko; Lp(a) raz w życiu; TSH dla wykluczenia przyczyny wtórnej. Post przed badaniem w większości sytuacji nie jest konieczny. Przy trójglicerydach powyżej 400 mg/dl wyliczony LDL-C jest niewiarygodny.

Na co uważać

• Niedoczynność tarczycy jest częstą i odwracalną przyczyną hipercholesterolemii — należy ją wykluczyć przed wdrożeniem leczenia.
• Hipercholesterolemia rodzinna występuje u ok. 1 na 250 osób i pozostaje zwykle nierozpoznana; sugeruje ją bardzo wysoki LDL i wczesne zdarzenia sercowe w rodzinie.
• Berberyna wchodzi w liczne interakcje lekowe (CYP3A4, P-glikoproteina).
• Koenzym Q10 nie zastępuje leczenia hipolipemizującego.
• Stężenie cholesterolu w osoczu nie odzwierciedla puli mózgowej — to dwa oddzielne przedziały.
• U osób w wieku podeszłym niskie stężenie cholesterolu bywa objawem choroby, a nie czynnikiem ochronnym.