Lipoproteiny i lipidogram

1. Profil lipoprotein

1.1. Budowa cząstki

Każda lipoproteina ma tę samą architekturę:

• rdzeń hydrofobowy — trójglicerydy i estry cholesterolu
• otoczka amfipatyczna — jedna warstwa fosfolipidów, wolny cholesterol i apolipoproteiny

Apolipoproteiny nie są jedynie elementem konstrukcyjnym. Pełnią trzy funkcje: stabilizują cząstkę, aktywują lub hamują enzymy oraz stanowią adres — ligand rozpoznawany przez receptory komórkowe.

1.2. Klasy lipoprotein

1.3. Apolipoproteiny — klucz do interpretacji

Zasada „jedna cząstka — jedna apoB-100″ jest najważniejszą informacją w całym haśle. Oznacza, że oznaczenie apoB w osoczu podaje liczbę cząstek aterogennych, podczas gdy LDL-C podaje ilość cholesterolu, jaką te cząstki przewożą. Gdy cząstki są małe i ubogie w cholesterol — jak w cukrzycy i zespole metabolicznym — LDL-C może wypaść prawidłowo mimo dużej liczby cząstek, a więc mimo wysokiego ryzyka. Zjawisko to nazywa się dyskordancją [1, 2].

1.4. Rys historyczny

Rozdział lipoprotein według gęstości w ultrawirówce opracował John Gofman w latach czterdziestych XX wieku i on też jako pierwszy powiązał frakcje z ryzykiem miażdżycy. Badanie Framingham (od 1948) potwierdziło zależność w populacji. Odkrycie receptora LDL przez Browna i Goldsteina (Nobel 1985) wyjaśniło mechanizm regulacji. Ostatnie dwie dekady przyniosły przesunięcie akcentu z pomiaru cholesterolu na liczbę cząstek oraz uznanie przyczynowej roli remnantów i Lp(a).

2. Mechanizmy i szlaki metaboliczne

2.1. Szlak egzogenny (pokarmowy)

Tłuszcz pokarmowy → emulsyfikacja żółcią → hydroliza przez lipazę trzustkową → wchłanianie w enterocycie → resynteza trójglicerydów → utworzenie chylomikronu z apoB-48 → chłonka → krążenie → hydroliza przez lipazę lipoproteinową (LPL) na śródbłonku naczyń mięśni i tkanki tłuszczowej (aktywowaną przez apoC-II) → uwolnienie wolnych kwasów tłuszczowych do tkanek → pozostaje remnant chylomikronowy wychwytywany przez wątrobę przez receptory rozpoznające apoE.

2.2. Szlak endogenny (wątrobowy)

Wątroba składa VLDL (apoB-100, trójglicerydy) → LPL hydrolizuje trójglicerydy → powstaje IDL → dalsza przemiana przez lipazę wątrobową → LDL, cząstka bogata w estry cholesterolu.

LDL jest wychwytywany przez receptor LDL na hepatocytach i komórkach obwodowych. Liczba receptorów zależy od zawartości cholesterolu w komórce (regulacja przez SREBP-2). Białko PCSK9 kieruje receptor LDL do degradacji; jego zablokowanie zwiększa liczbę receptorów i obniża LDL — to mechanizm nowoczesnych leków hipolipemizujących.

2.3. Transport zwrotny cholesterolu

Wątroba i jelito wydzielają ubogie w lipidy cząstki apoA-I. Transporter ABCA1 na makrofagach i innych komórkach przekazuje im wolny cholesterol. Enzym LCAT estryfikuje go, przekształcając cząstkę w dojrzały, kulisty HDL. Dalej możliwe są dwie drogi: bezpośredni wychwyt przez wątrobę przez receptor SR-B1 albo wymiana estrów cholesterolu na trójglicerydy z cząstkami zawierającymi apoB, katalizowana przez CETP.

Historia CETP jest pouczająca: leki hamujące ten enzym istotnie podnosiły HDL-C, lecz nie zmniejszały liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych. Dowiodło to, że HDL-C jest markerem, a nie celem terapeutycznym — liczy się sprawność transportu zwrotnego, nie stężenie cholesterolu w cząstkach HDL.

2.4. Mechanizm aterogenezy — hipoteza retencji

Współczesne ujęcie ujmuje proces następująco:

1. Cząstki zawierające apoB o średnicy poniżej ok. 70 nm przenikają do błony wewnętrznej tętnicy. Chylomikrony są zbyt duże — dlatego same w sobie nie są aterogenne, w przeciwieństwie do ich remnantów.
2. Cząstki zostają zatrzymane przez wiązanie apoB z proteoglikanami macierzy.
3. Zatrzymane cząstki ulegają utlenieniu i modyfikacji.
4. Makrofagi pochłaniają je przez receptory zmiatające, których ekspresja nie podlega hamowaniu zwrotnemu — powstają komórki piankowate.
5. Rozwija się przewlekłe zapalenie z udziałem IL-1β i IL-6, tworzy się blaszka miażdżycowa.

Kluczowy wniosek: aterogenność zależy od liczby cząstek zawierających apoB, a nie od tego, ile cholesterolu każda z nich przewozi. Dotyczy to LDL, IDL, remnantów VLDL i Lp(a) w równym stopniu [1, 2].

2.5. Remnanty i lipoproteiny bogate w trójglicerydy

Przez lata traktowane jako marker towarzyszący. Dane z ostatniej dekady, w tym badania randomizacji mendlowskiej, wskazują na ich przyczynową rolę w miażdżycy. Remnanty przenoszą na cząstkę więcej cholesterolu niż LDL i są wychwytywane przez makrofagi bez konieczności wcześniejszego utlenienia [2].

Ma to znaczenie praktyczne u osób z zespołem metabolicznym, u których typowy obraz — wysokie trójglicerydy, niskie HDL, prawidłowy lub granicznie podwyższony LDL-C — bywa oceniany jako niskie ryzyko, podczas gdy liczba cząstek aterogennych jest wysoka.

2.6. Lipoproteina(a)

Lipoproteina(a) to cząstka LDL z dodatkowo przyłączoną apolipoproteiną(a), przypominającą budową plazminogen — i właśnie to podobieństwo tłumaczy jej działanie prozakrzepowe, ponieważ cząstka konkuruje z plazminogenem o miejsca wiązania. Jej stężenie jest w ponad 90% uwarunkowane genetycznie i pozostaje praktycznie niezmienne w ciągu życia, nie reagując istotnie ani na dietę, ani na wysiłek, ani na statyny.

Podwyższone Lp(a) stanowi niezależny i przyczynowy czynnik ryzyka miażdżycy oraz zwężenia zastawki aortalnej, przy czym oba te następstwa wynikają z odmiennych mechanizmów: pierwsze z zatrzymywania cząstek w ścianie tętnicy, drugie z przewlekłego procesu zapalno-mineralizacyjnego w płatkach zastawki. Z niezmienności stężenia wynika zalecenie o charakterze wyjątkowym wśród badań lipidowych — oznaczenie wykonuje się raz w życiu u każdej osoby dorosłej, a wynik nie wymaga powtarzania. Nie oznacza to jednak, że jest bez znaczenia praktycznego: wysokie Lp(a) nie podlega leczeniu, ale zmienia intensywność kontroli pozostałych czynników ryzyka, ponieważ jest to jedyny element, którego u danego pacjenta zmodyfikować się nie da.

2.7. Lipoproteina (a) — cząstka rządząca się własnymi prawami

Lp(a) jest cząstką LDL, do której dołączono białko apolipoproteinę (a), przypominające budową plazminogen. To podobieństwo jest źródłem jej podwójnego działania: cząstka jest jednocześnie aterogenna jak LDL i prozakrzepowa, ponieważ konkuruje z plazminogenem, utrudniając rozpuszczanie skrzepu.

Trzy cechy odróżniają ją od pozostałych lipoprotein:

Stężenie jest uwarunkowane genetycznie w ponad 90% i pozostaje stałe przez całe życie. Nie zmienia go dieta, wysiłek ani zmiana masy ciała; statyny również go nie obniżają, a niekiedy nieznacznie podnoszą. Z tego powodu oznaczenie wykonuje się raz w życiu, a jego powtarzanie nie ma uzasadnienia poza kontrolą leczenia celowanego.

Ryzyko rośnie w sposób ciągły wraz ze stężeniem, bez wyraźnego progu. Wartości powyżej 50 mg/dl (około 125 nmol/l) uznaje się za zwiększające ryzyko; dotyczy to około jednej piątej populacji.

Nie ma dotąd leku o udowodnionym wpływie na rokowanie działającego przez obniżenie Lp(a) — badania nad oligonukleotydami antysensownymi i małymi interferującymi RNA są w toku. Stwierdzenie podwyższonego stężenia zmienia więc nie leczenie samej Lp(a), lecz intensywność kontroli pozostałych czynników ryzyka.

Ostatnia uwaga jest istotna dla rozmowy z pacjentem: wynik, którego nie da się poprawić stylem życia, bywa źródłem poczucia bezradności. Właściwym przekazem jest, że Lp(a) podnosi wagę wszystkich pozostałych, w pełni modyfikowalnych elementów.

2.8. Wtórne przyczyny dyslipidemii

Przed rozpoznaniem zaburzenia pierwotnego należy wykluczyć przyczyny wtórne — są częste, a ich usunięcie normalizuje lipidogram bez leczenia hipolipemizującego.

Reguła praktyczna: nowo wykryta dyslipidemia wymaga oznaczenia TSH, glikemii, kreatyniny i badania ogólnego moczu, zanim rozpocznie się leczenie. Pominięcie tego kroku prowadzi do leczenia objawu zamiast przyczyny.

2.9. Trzy szlaki metabolizmu lipoprotein

Cały układ da się opisać jako trzy powiązane obiegi. Podział ten porządkuje interpretację lipidogramu skuteczniej niż zapamiętywanie pojedynczych frakcji.

Szlak egzogenny — od jelita do tkanek. Tłuszcze z pożywienia są pakowane w enterocytach w chylomikrony, największe i najlżejsze z lipoprotein. Trafiają one najpierw do naczyń chłonnych, a nie do żyły wrotnej — jest to jedyna droga wchłaniania omijająca wątrobę. W naczyniach włosowatych lipaza lipoproteinowa uwalnia z nich kwasy tłuszczowe do mięśni i tkanki tłuszczowej, a pozostałość, zwana remnantem chylomikronu, jest wychwytywana przez wątrobę. Obieg trwa kilka godzin — stąd wpływ posiłku na stężenie trójglicerydów.

Szlak endogenny — od wątroby do tkanek. Wątroba pakuje trójglicerydy i cholesterol w cząstki VLDL. Ta sama lipaza lipoproteinowa odbiera z nich kwasy tłuszczowe, przez co VLDL przekształca się kolejno w IDL, a następnie w LDL — cząstkę najuboższą w trójglicerydy i najbogatszą w cholesterol. LDL jest wychwytywana przez receptor LDL, głównie w wątrobie. Kluczowe jest to, że LDL nie jest wydzielana jako taka — powstaje z VLDL w krążeniu, co tłumaczy, dlaczego wysokie trójglicerydy i nieprawidłowy profil LDL idą zwykle w parze.

Transport zwrotny — od tkanek do wątroby. Cząstki HDL odbierają nadmiar cholesterolu z komórek obwodowych, w tym z makrofagów w ścianie naczynia, przy udziale transportera ABCA1. Cholesterol wraca do wątroby bezpośrednio albo po przekazaniu do cząstek zawierających apoB.

Ostatni szlak wyjaśnia, skąd wzięło się określenie „dobry cholesterol” — i dlaczego okazało się mylące. Wydajność transportu zwrotnego, a nie samo stężenie HDL-C, wiąże się z ryzykiem sercowo-naczyniowym. Dwie osoby o identycznym HDL-C mogą mieć zupełnie różną sprawność tego mechanizmu, co tłumaczy niepowodzenie leków podnoszących HDL-C bez poprawy jego funkcji.

3. Interpretacja i zastosowanie lipidogramu

3.1. Co zawiera badanie

Standardowy lipidogram jest badaniem mieszanym, w którym tylko część wartości pochodzi z pomiaru, a pozostałe z obliczenia — rozróżnienie to decyduje o tym, którym liczbom można ufać w konkretnej sytuacji klinicznej.

Oznaczane bezpośrednio są cholesterol całkowity, cholesterol frakcji HDL oraz trójglicerydy. Wyliczane są LDL-C i nie-HDL-C, natomiast na osobne zlecenie oznacza się apoB, Lp(a) i apoA-I, czyli parametry opisujące liczbę cząstek zamiast ilości przewożonego przez nie cholesterolu.

Najczęściej stosowany wzór Friedewalda (LDL-C = TC − HDL-C − TG/5 w mg/dl) zawiera założenie o stałej proporcji trójglicerydów do cholesterolu w cząstkach VLDL, które nie zawsze jest spełnione. Z tego powodu wzór zawodzi przy stężeniu trójglicerydów powyżej 400 mg/dl i zaniża wynik przy niskich wartościach LDL-C — a więc dokładnie u pacjentów leczonych intensywnie, u których precyzja jest najbardziej potrzebna. Nowsze wzory, takie jak Martin-Hopkins i Sampson, korygują to założenie i są coraz częściej wdrażane w laboratoriach.

Nie-HDL-C, obliczany jako cholesterol całkowity minus HDL-C, obejmuje cholesterol zawarty we wszystkich cząstkach niosących apoB. Jego przewaga jest praktyczna: nie wymaga żadnego wzoru pośredniego, pozostaje wiarygodny niezależnie od stężenia trójglicerydów i od tego, czy pacjent był na czczo [1]. Przy hipertrójglicerydemii jest to parametr rozstrzygający, podczas gdy wyliczony LDL-C bywa w takiej sytuacji fałszywie niski.

3.2. Na czczo czy nie na czczo

Wymóg pozostawania na czczo przez wiele lat traktowano jako oczywisty, tymczasem w większości sytuacji post nie jest konieczny. Różnice w wynikach po posiłku okazały się niewielkie — trójglicerydy są wyższe średnio o około 25 mg/dl, a LDL-C niższy o około 5 mg/dl — i nie przesuwają pacjenta do innej kategorii ryzyka [3].

Argument przemawiający za oznaczeniem bez postu jest przy tym mocniejszy niż sama wygoda. Człowiek przez większą część doby pozostaje w stanie poposiłkowym, więc pomiar wykonany w takich warunkach lepiej opisuje rzeczywiste obciążenie łożyska naczyniowego lipoproteinami, w tym remnantami powstającymi po posiłku.

Post pozostaje zalecany w trzech sytuacjach: przy stężeniu trójglicerydów przekraczającym około 440 mg/dl, przy podejrzeniu ciężkiej hipertrójglicerydemii oraz przy monitorowaniu leczenia zaburzeń metabolizmu trójglicerydów. We wszystkich trzech chodzi o ten sam powód — o wiarygodność wyliczenia LDL-C i ocenę ryzyka ostrego zapalenia trzustki, a nie o samą dokładność pomiaru cholesterolu.

3.3. Wartości orientacyjne

Zastrzeżenie zasadnicze. Dla LDL-C nie istnieje jedna „norma”. Wartość docelową wyznacza indywidualna kategoria ryzyka sercowo-naczyniowego, którą ustala lekarz na podstawie wieku, płci, ciśnienia, palenia, cukrzycy, chorób nerek i obciążenia rodzinnego. Ta sama liczba może oznaczać wynik prawidłowy u osoby zdrowej i wynik wymagający intensywnego leczenia u osoby po zawale.

3.4. Wskaźniki pochodne

Z podstawowych parametrów można wyprowadzić wskaźniki, które niosą informację niedostępną w pojedynczych wartościach — zwłaszcza o rozmiarze cząstek i o ich liczbie.

Stosunek TG/HDL-C jest orientacyjnym wskaźnikiem insulinooporności oraz obecności małych, gęstych cząstek LDL, a wartość przekraczająca około 3,0 przy wyrażeniu obu parametrów w mg/dl sugeruje niekorzystny profil metaboliczny. Nie jest to wskaźnik ujęty w wytycznych, jednak w pierwszej ocenie bywa użyteczny, ponieważ wysokie trójglicerydy przy niskim HDL-C opisują ten sam mechanizm metaboliczny widziany z dwóch stron.

Stosunek apoB do apoA-I porównuje liczbę cząstek aterogennych z liczbą cząstek uczestniczących w transporcie zwrotnym cholesterolu i w części badań przewiduje ryzyko lepiej niż same stężenia cholesterolu.

Największe znaczenie praktyczne ma jednak dyskordancja między LDL-C a apoB, czyli sytuacja, w której oba parametry wskazują różne poziomy ryzyka. Gdy apoB jest wysokie mimo prawidłowego LDL-C, o rokowaniu decyduje apoB — pacjent ma bowiem wiele cząstek ubogich w cholesterol, z których każda może zostać zatrzymana w ścianie tętnicy. Układ taki jest typowy dla cukrzycy typu 2, zespołu metabolicznego i hipertrójglicerydemii, a więc dla grup i tak obciążonych, u których prawidłowy wynik LDL-C bywa fałszywie uspokajający [1, 2].

3.5. Kiedy wynik może wprowadzać w błąd

3.6. Postępowanie niefarmakologiczne

Uszeregowane według siły wpływu:

1. Eliminacja kwasów tłuszczowych trans
2. Zastąpienie tłuszczów nasyconych wielonienasyconymi — istotna jest zamiana, nie samo ograniczenie
3. Błonnik rozpuszczalny — 5–10 g dziennie z owsa, jęczmienia, babki płesznik, roślin strączkowych
4. Sterole i stanole roślinne — 2 g dziennie; konkurują o transporter NPC1L1, którego ekspresja w jelicie rośnie w trakcie leczenia statyną, co częściowo ogranicza jej efekt [7]
5. Redukcja masy ciała trzewnej — najsilniejszy wpływ na trójglicerydy i HDL
6. Regularny wysiłek aerobowy — 150 min tygodniowo; działa głównie na trójglicerydy
7. Ograniczenie alkoholu i cukrów prostych — kluczowe przy hipertrójglicerydemii
8. Zaprzestanie palenia — poprawia funkcję HDL i zmniejsza podatność LDL na utlenianie

3.7. Wsparcie suplementacyjne

Uwagi praktyczne.

• Żaden suplement nie obniża Lp(a) w sposób istotny klinicznie — nie warto go w tym celu stosować.
• Berberyna jest inhibitorem CYP3A4 i P-glikoproteiny; wymaga sprawdzenia interakcji z przyjmowanymi lekami [5].
• Kwasy omega-3 obniżają trójglicerydy w sposób zależny od dawki, ale wpływ na LDL-C jest niewielki lub wręcz przeciwny.
• Koenzym Q10 nie jest lekiem hipolipemizującym; metaanalizy wykazują niewielki i niejednoznaczny wpływ na profil lipidowy [6].
• Przy hipercholesterolemii rodzinnej i u osób z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym suplementacja nie zastępuje leczenia farmakologicznego.

3.8. Sytuacje, w których lipidogram wprowadza w błąd

Wynik badania bywa wiarygodny wyłącznie w określonych warunkach. Pięć sytuacji zmienia jego interpretację na tyle, że pominięcie ich prowadzi do błędnych decyzji.

Ostry stan — zawał serca, udar, zabieg operacyjny, ciężkie zakażenie. Stężenie cholesterolu spada w ciągu pierwszej doby i pozostaje obniżone przez kilka tygodni. Wynik oznaczony w tym okresie zaniża rzeczywiste wartości i nie może być podstawą decyzji o leczeniu przewlekłym. Oznaczenie wykonane w pierwszych 24 godzinach zawału jest jeszcze miarodajne — późniejsze już nie.

Ciąża. Stężenia wszystkich frakcji rosną fizjologicznie, a trójglicerydy mogą się podwoić. Nie jest to wskazanie do leczenia, a statyny są przeciwwskazane.

Bardzo wysokie trójglicerydy. Powyżej 400 mg/dl wyliczenie LDL-C wzorem Friedewalda przestaje być wiarygodne. W tej sytuacji rozstrzyga nie-HDL-C albo apoB, a nie powtórzenie oznaczenia.

Krótko po zmianie masy ciała lub diety. Wynik odzwierciedla stan przejściowy; przy aktywnej redukcji masy ciała trójglicerydy bywają czasowo podwyższone przez uwalnianie kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej.

Dzieci i młodzież. Zakresy referencyjne są odmienne, a badanie ma inne wskazania — wykonuje się je przede wszystkim przy podejrzeniu hipercholesterolemii rodzinnej i przy obciążonym wywiadzie rodzinnym.

Osobną kategorią błędu jest przypisywanie zmiany wyniku interwencji, która jej nie wywołała. Zmienność biologiczna cholesterolu całkowitego sięga kilku procent, a trójglicerydów — kilkudziesięciu, więc różnica między dwoma kolejnymi oznaczeniami bywa w całości efektem tej zmienności. Ocena skuteczności postępowania wymaga z tego powodu odstępu kilku tygodni i porównywania tego samego parametru, oznaczonego tą samą metodą.

Kwestię postu przed badaniem, o którą pacjenci pytają najczęściej, omówiono osobno w sekcji 3.2 — w większości sytuacji nie jest on konieczny.

3.9. Co zrobić z wynikiem — kolejność decyzji

Lipidogram sam w sobie nie jest rozpoznaniem. Poniższa kolejność porządkuje postępowanie i pozwala uniknąć dwóch najczęstszych błędów: leczenia liczby zamiast ryzyka oraz pomijania przyczyn wtórnych.

1. Ocenić całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe, a nie samo stężenie cholesterolu. Ta sama wartość LDL oznacza co innego u zdrowej trzydziestolatki i u palącego sześćdziesięciolatka po zawale. Docelowe wartości zależą od kategorii ryzyka, nie od zakresu referencyjnego laboratorium
2. Wykluczyć przyczyny wtórne — TSH, glikemia, kreatynina, badanie ogólne moczu oraz przegląd przyjmowanych leków (sekcja 2.6)
3. Sprawdzić przesłanki hipercholesterolemii rodzinnej — LDL powyżej 190 mg/dl, przedwczesna choroba sercowo-naczyniowa w rodzinie, żółtaki ścięgien
4. Oznaczyć Lp(a) raz w życiu, jeśli nie było oznaczane wcześniej
5. Przy trójglicerydach powyżej 400 mg/dl oprzeć ocenę na nie-HDL-C lub apoB, nie na wyliczonym LDL-C
6. Wdrożyć postępowanie niefarmakologiczne niezależnie od decyzji o leku — nie zamiast niego
7. Powtórzyć badanie nie wcześniej niż po 6–8 tygodniach od zmiany postępowania; wcześniejsze oznaczenie mierzy szum, a nie efekt

Punkt pierwszy jest najważniejszy i najczęściej pomijany. Decyzja terapeutyczna wynika z ryzyka całkowitego, w którym stężenie lipidów jest jedną ze zmiennych obok wieku, płci, ciśnienia tętniczego i palenia — a nie odwrotnie.

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

Lipidogram podstawowy: TC, HDL-C, TG, wyliczony LDL-C i nie-HDL-C. Rozszerzenie warte rozważenia: apoB (zwłaszcza przy cukrzycy, zespole metabolicznym i wysokich trójglicerydach) oraz Lp(a) jednorazowo. Zawsze wykluczyć niedoczynność tarczycy (TSH). Badanie wykonywać poza infekcją i co najmniej kilka tygodni po zdarzeniu ostrym, w tym samym laboratorium.

Na co uważać

• Prawidłowy LDL-C przy wysokim apoB oznacza wysokie ryzyko — sytuacja typowa dla cukrzycy i zespołu metabolicznego.
• Przy trójglicerydach powyżej 400 mg/dl wyliczony LDL-C jest niewiarygodny.
• Wynik pobrany w trakcie infekcji jest zaniżony — to paradoks lipidowy, nie poprawa.
• „Norma” LDL-C nie istnieje w oderwaniu od kategorii ryzyka; wartość docelową ustala lekarz.
• Żaden suplement nie obniża Lp(a).
• Berberyna wchodzi w liczne interakcje lekowe.
• Wysokie HDL-C nie jest gwarancją ochrony.