Potencjał spoczynkowy i czynnościowy

1. Profil procesu

1.1. Definicja i wielkości opisujące

Błona komórkowa jest izolatorem rozdzielającym dwa roztwory elektrolitów o różnym składzie, a więc działa jak kondensator. Różnica potencjałów między jej stronami nosi nazwę potencjału błonowego i mierzy się ją w miliwoltach, umownie względem wnętrza komórki.

Wiersz ostatni zapowiada różnicę o dużym znaczeniu klinicznym. Potencjał czynnościowy komórki mięśnia sercowego trwa ponad stukrotnie dłużej niż potencjał neuronu, ponieważ ma dodatkową fazę plateau podtrzymywaną napływem wapnia — i to ona uniemożliwia sumowanie skurczów, czyli tężec, w mięśniu sercowym.

1.2. Skąd bierze się potencjał spoczynkowy

Wyjaśnienie wymaga rozróżnienia dwóch pytań, które bywają mylone: skąd biorą się gradienty jonowe i dlaczego błona ma ujemny potencjał. Odpowiedzi są różne.

Gradienty wytwarza pompa sodowo-potasowa, wyrzucająca trzy jony sodu w zamian za dwa jony potasu, kosztem jednej cząsteczki ATP. Pompa działa nieustannie i pochłania znaczną część energii komórki — w mózgu szacuje się ten udział na około jedną piątą spoczynkowego wydatku energetycznego. Ponieważ wymiana jest nierównoważna ładunkowo, pompa wnosi też niewielki bezpośredni wkład do potencjału, rzędu kilku miliwoltów.

Sam potencjał wynika jednak przede wszystkim z wybiórczej przepuszczalności błony. W spoczynku otwarte są głównie kanały potasowe przeciekowe, więc potas wypływa zgodnie ze swoim gradientem, unosząc ładunek dodatni i pozostawiając wnętrze ujemnym. Wypływ zatrzymuje się, gdy narastająca ujemność zaczyna go równoważyć — stan ten opisuje równanie Nernsta.

Rzeczywisty potencjał jest nieco mniej ujemny niż potencjał równowagi dla potasu, ponieważ błona przepuszcza w niewielkim stopniu również sód i chlor. Ujmuje to równanie Goldmana, które waży udział każdego jonu jego przepuszczalnością. Wniosek praktyczny: potencjał spoczynkowy zależy od stężenia potasu na zewnątrz komórki znacznie silniej niż od stężenia sodu — dlatego zaburzenia kaliemii są tak groźne, o czym w sekcji 3.1.

1.3. Rys historyczny

Zjawiska elektryczne w tkankach opisano na długo przed poznaniem ich mechanizmu. Luigi Galvani zaobserwował w latach osiemdziesiątych XVIII wieku skurcz mięśnia żaby dotkniętego metalem i nazwał to zjawisko elektrycznością zwierzęcą, a Alessandro Volta wykazał, że źródłem prądu był kontakt dwóch metali — spór ten doprowadził ostatecznie do skonstruowania ogniwa.

Na przełomie XIX i XX wieku Julius Bernstein sformułował hipotezę, że potencjał spoczynkowy wynika z wybiórczej przepuszczalności błony dla potasu, a pobudzenie polega na jej chwilowej utracie. Pierwsza część okazała się trafna, druga nie.

Rozstrzygnięcie przyniosły pomiary Alana Hodgkina i Andrew Huxleya na aksonie olbrzymim kałamarnicy. Wykazali oni, że w szczycie pobudzenia potencjał nie zeruje się, lecz przekracza zero i staje się dodatni, co dało się wyjaśnić wyłącznie czynnym napływem sodu. Opublikowany w 1952 roku model matematyczny opisuje przebieg potencjału z dokładnością, która do dziś nie wymagała istotnych poprawek.

2. Mechanizmy

2.1. Przebieg potencjału czynnościowego

Potencjał czynnościowy jest sekwencją zdarzeń wyzwalanych przez przekroczenie progu, a jego kolejne fazy odpowiadają otwieraniu i zamykaniu kanałów bramkowanych napięciem [1].

1. Depolaryzacja progowa — bodziec przesuwa potencjał w stronę wartości mniej ujemnych
2. Faza narastania — otwarcie kanałów sodowych; napływ sodu dodatkowo depolaryzuje błonę, co otwiera kolejne kanały. Powstaje dodatnie sprzężenie zwrotne, dlatego proces jest samopodtrzymujący
3. Szczyt — potencjał zbliża się do wartości równowagi dla sodu
4. Inaktywacja kanałów sodowych — pętla białkowa zatyka por od strony cytozolu
5. Repolaryzacja — otwarcie wolniejszych kanałów potasowych; wypływ potasu przywraca ujemność
6. Hiperpolaryzacja następcza — kanały potasowe zamykają się z opóźnieniem, więc potencjał chwilowo spada poniżej wartości spoczynkowej

Warto zwrócić uwagę na punkt czwarty, ponieważ to on nadaje całemu zjawisku kierunek. Gdyby kanały sodowe nie ulegały inaktywacji, błona pozostałaby zdepolaryzowana i komórka nie mogłaby wygenerować kolejnego impulsu. Sygnał kończy się nie dlatego, że bodziec ustaje, lecz dlatego, że kanał sam się zamyka.

Sam bodziec progowy pochodzi zwykle z synaps, a nie z zewnątrz. Pobudzenia postsynaptyczne, wywoływane przez receptory AMPA i NMDA [4], oraz hamowania przenoszone przez receptory GABA-A i glicynowe [5] sumują się w czasie i w przestrzeni na błonie neuronu. Dopiero ich wypadkowa, docierając do wzgórka aksonu, przekracza próg albo go nie osiąga — decyzja o wyładowaniu zapada w jednym miejscu komórki, mimo że sygnały wejściowe dochodzą do tysięcy punktów jej powierzchni.

Zakończenie potencjału pozostawia po sobie ślad, którym trzeba zarządzić. Każde wyładowanie wyrzuca potas do wąskiej przestrzeni międzykomórkowej, a jego nagromadzenie podniosłoby potencjał spoczynkowy sąsiednich komórek i zaburzyło ich pobudliwość. Zapobiegają temu astrocyty, które pobierają nadmiar potasu i rozprowadzają go przez połączenia szczelinowe — jest to jedna z podstawowych, choć rzadko wymienianych funkcji gleju [6].

2.2. Prawo wszystko albo nic, próg i refrakcja

Potencjał czynnościowy albo powstaje w pełnej postaci, albo nie powstaje wcale. Bodziec dwukrotnie silniejszy od progowego nie daje impulsu dwukrotnie większego — daje impuls identyczny. Właściwość tę nazywa się prawem wszystko albo nic i wynika ona wprost z dodatniego sprzężenia zwrotnego opisanego wyżej.

Konsekwencją jest refrakcja, czyli okres niewrażliwości. W refrakcji bezwzględnej, trwającej około milisekundy, kanały sodowe pozostają zinaktywowane i żaden bodziec nie wywoła wyładowania. W refrakcji względnej część kanałów wróciła już do stanu gotowości, więc bodziec silniejszy niż zwykle bywa skuteczny.

Refrakcja pełni dwie funkcje. Zapewnia jednokierunkowość przewodzenia, ponieważ odcinek błony, przez który impuls właśnie przeszedł, nie może zostać pobudzony ponownie od strony sąsiada. Wyznacza też górną granicę częstości wyładowań, wynoszącą dla większości neuronów kilkaset na sekundę.

2.3. Przewodzenie i rola mieliny

Impuls przemieszcza się, ponieważ prąd płynący do wnętrza w miejscu pobudzenia depolaryzuje odcinki sąsiednie i doprowadza je do progu. W aksonie bezmielinowym proces powtarza się w każdym kolejnym punkcie błony, przez co przewodzenie jest wolne — rzędu jednego metra na sekundę.

Osłonka mielinowa zmienia ten obraz w dwojaki sposób: zwiększa opór poprzeczny błony i zmniejsza jej pojemność elektryczną, dzięki czemu prąd przepływa wewnątrz aksonu na znaczną odległość, zamiast uciekać przez błonę. Kanały sodowe skupiają się w przewężeniach Ranviera, więc potencjał odtwarza się skokowo, od przewężenia do przewężenia — stąd nazwa przewodzenia skokowego. Szybkość rośnie do kilkudziesięciu metrów na sekundę przy jednoczesnym zmniejszeniu zużycia energii, ponieważ pompy pracują tylko w przewężeniach.

Mielinizacja nie jest przy tym cechą ustaloną raz na zawsze. W badaniu na myszach z czasową jednouszną deprywacją słuchową wykazano, że liczba blaszek mieliny dostraja się do aktywności pojedynczego aksonu, a nie całego pęczka włókien, i że grubszej osłonce odpowiada szybsze przewodzenie mierzone w potencjałach wywołanych pnia mózgu [2]. Mielina jest więc elementem plastycznym, dostrajającym czas przewodzenia w obwodzie.

2.4. Kodowanie informacji

Skoro amplituda impulsu jest stała, informacja musi być zapisana w czymś innym. Układ nerwowy używa w tym celu kilku sposobów jednocześnie.

Kodowanie czasowe wymaga precyzji rzędu mikrosekund i to ono najsilniej zależy od dostrojenia mieliny opisanego wyżej [2]. Wyjaśnia to, dlaczego choroby demielinizacyjne dają objawy niewspółmiernie ciężkie w stosunku do niewielkiego uszkodzenia anatomicznego: nie ginie sam sygnał, lecz jego zgranie w czasie.

2.5. Potencjał w komórkach nienerwowych

Pobudliwość nie jest cechą wyłącznie neuronów, a różnice między tkankami dotyczą przede wszystkim czasu trwania i mechanizmu wyzwalania.

W kardiomiocycie po szybkiej depolaryzacji sodowej pojawia się faza plateau, podtrzymywana napływem wapnia przez kanały typu L. Wydłuża ona potencjał do 200–300 ms i chroni serce przed skurczem tężcowym. Komórki węzła zatokowo-przedsionkowego generują natomiast rytm własny dzięki prądowi rozrusznikowemu, powoli depolaryzującemu błonę do progu.

W komórce β trzustki potencjał czynnościowy jest ogniwem między metabolizmem a wydzielaniem: wzrost stężenia ATP zamyka kanały K_ATP, co depolaryzuje błonę, otwiera kanały wapniowe i uruchamia egzocytozę insuliny. Wreszcie w neuronach dopaminergicznych istoty czarnej aktywność rozrusznikowa opiera się na kanałach wapniowych typu L, co obciąża metabolicznie mitochondria i wiąże się ze szczególną podatnością tych komórek na uszkodzenie [7].

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Zaburzenia elektrolitowe

Jest to najczęstsza i najszybciej odwracalna przyczyna zaburzeń pobudliwości, a zarazem stan bezpośredniego zagrożenia życia.

Paradoks wart wyjaśnienia dotyczy wapnia. Wewnątrz komórki wapń jest jonem pobudzającym, a mimo to jego niedobór w płynie zewnątrzkomórkowym nasila pobudliwość. Dzieje się tak, ponieważ wapń zewnątrzkomórkowy osłania ładunki ujemne na powierzchni błony i podwyższa próg otwarcia kanałów sodowych. Gdy go ubywa, kanały otwierają się przy słabszej depolaryzacji — stąd tężyczka.

Odrębnym zagadnieniem jest hiperkaliemia jatrogenna u chorych z niewydolnością serca, u których leki hamujące układ renina–angiotensyna–aldosteron są konieczne, a zarazem podnoszą stężenie potasu. W metaanalizie sześciu badań z randomizacją nowe leki wiążące potas zmniejszały ryzyko hiperkaliemii (RR 0,66) i pozwalały utrzymać leczenie, ale pięciokrotnie zwiększały ryzyko hipokaliemii [3] — co dobrze ilustruje, że w tej dziedzinie obie skrajności są groźne.

3.2. Zaburzenia przewodzenia

Uszkodzenie osłonki mielinowej daje objawy wynikające z rozproszenia i opóźnienia sygnału, a nie z jego zaniku. W stwardnieniu rozsianym przewodzenie zwalnia i staje się zawodne przy wyższych częstościach, co tłumaczy męczliwość oraz nasilanie się objawów przy wzroście temperatury ciała, znane jako objaw Uhthoffa.

W zespole Guillaina-Barrégo demielinizacja obejmuje nerwy obwodowe i postępuje w ciągu dni, dając wstępujące osłabienie z zagrożeniem niewydolnością oddechową. W polineuropatii cukrzycowej i alkoholowej uszkodzeniu ulegają najpierw najdłuższe włókna, stąd objawy zaczynają się od stóp.

Osobną grupę stanowią zaburzenia płytki nerwowo-mięśniowej. W miastenii przeciwciała ograniczają liczbę receptorów nikotynowych, przez co potencjał płytki nie zawsze osiąga próg — objawem jest męczliwość narastająca w ciągu dnia, ustępująca po odpoczynku.

3.3. Napadowe zaburzenia pobudliwości

Padaczka jest zaburzeniem równowagi między pobudzeniem a hamowaniem, w którym duże grupy neuronów wyładowują się jednocześnie i rytmicznie. Podłoże bywa nabyte, ale w części przypadków jest genetyczne i dotyczy bezpośrednio kanałów jonowych [1, 8]. Rozpoznanie ma znaczenie praktyczne, ponieważ w niektórych z tych zespołów leki blokujące kanał sodowy nasilają napady.

W sercu odpowiednikiem tego zjawiska są arytmie w przebiegu kanałopatii: zespół długiego QT, zespół Brugadów i częstoskurcz katecholaminergiczny. Wspólną cechą jest napadowość i wyzwalanie przez czynniki, które zmieniają warunki pracy kanałów — wysiłek, emocje, gorączkę lub lek.

W mięśniu szkieletowym zaburzenia pobudliwości występują jako miotonie i porażenia okresowe, zależne od stężenia potasu. Ich rozpoznanie opiera się na wywiadzie i elektromiografii z próbą wysiłkową, ponieważ badanie między napadami bywa prawidłowe.

3.4. Jak zbadać

Reguła praktyczna wynika z wiersza pierwszego i ostatniego: zanim rozpozna się chorobę pierwotnie neurologiczną, należy wykluczyć zaburzenia elektrolitowe, niedobór witaminy B12, niedoczynność tarczycy i cukrzycę, ponieważ wszystkie cztery dają objawy podobne, a są odwracalne.

3.5. Modyfikacja behawioralna i dietetyczna

• Prawidłowa podaż potasu z warzyw i owoców stabilizuje potencjał spoczynkowy; dieta uboga w potas jest częstsza niż jego nadmiar u osób bez chorób nerek
• Ostrożność przy lekach wpływających na kaliemię — diuretyki, inhibitory konwertazy, antagoniści aldosteronu; ich łączenie wymaga kontroli stężenia potasu
• Wyrównanie niedoboru magnezu jest warunkiem skutecznego wyrównania potasu i wapnia; bez tego leczenie bywa nieskuteczne
• Ograniczenie alkoholu — zmniejsza straty magnezu w nerkach i ryzyko polineuropatii
• Kontrola glikemii jest najskuteczniejszym sposobem zapobiegania neuropatii cukrzycowej
• Aktywność fizyczna i uczenie się wpływają na mielinizację obwodów uczestniczących w danej czynności [2]
• Przy nadmiernym poceniu i długim wysiłku wyrównanie strat sodu i potasu ma znaczenie większe niż podaż samej wody

3.6. Wsparcie suplementacyjne

Zastrzeżenie porządkujące. Sformułowanie „poprawa przewodnictwa nerwowego” nie ma odpowiednika w mierzalnym parametrze. Realne znaczenie ma wyłącznie wyrównanie niedoborów, a przy ich braku żadna z poniższych pozycji nie zwiększa szybkości ani niezawodności przewodzenia.

Dwie uwagi praktyczne. Pirydoksyna jest jedyną pozycją tej tabeli, w której niedobór i nadmiar dają ten sam objaw — neuropatię czuciową; dawki wysokie i długo stosowane są tu realnym zagrożeniem. Druga uwaga dotyczy potasu: preparaty z potasem u osób przyjmujących inhibitory konwertazy, sartany lub antagonistów aldosteronu wymagają kontroli stężenia, ponieważ ryzyko hiperkaliemii jest w tej grupie wysokie [3].

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

Punktem wyjścia jest jonogram uzupełniony o magnez i wapń, a przy objawach ze strony serca — EKG, w którym zmiany związane z kaliemią wyprzedzają objawy kliniczne. Przy podejrzeniu neuropatii wykonuje się elektroneurografię z pomiarem szybkości przewodzenia, pozwalającą odróżnić uszkodzenie osłonki mielinowej od uszkodzenia aksonu, oraz oznaczenia w kierunku przyczyn odwracalnych: witaminy B12, TSH i glikemii.

Na co uważać

• Hiperkaliemia bywa bezobjawowa aż do zatrzymania krążenia — zmiany w EKG wyprzedzają objawy.
• Niedoboru potasu i wapnia nie da się trwale wyrównać przy współistniejącym niedoborze magnezu.
• Hipokalcemia nasila pobudliwość, choć wapń wewnątrz komórki działa pobudzająco; wapń zewnątrzkomórkowy stabilizuje błonę.
• Wysokie dawki pirydoksyny wywołują neuropatię, czyli ten sam objaw co jej niedobór.
• Kwas foliowy podany bez oznaczenia witaminy B12 może maskować jej niedobór, a objawy neurologiczne będą postępować.
• Objawy stwardnienia rozsianego nasilają się przy wzroście temperatury ciała; nie oznacza to zaostrzenia choroby.
• Osłabienie mięśni u osoby przyjmującej diuretyki wymaga oznaczenia potasu przed jakimkolwiek innym postępowaniem.