IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu 1)

1. Profil cząsteczki

1.1. Definicja i budowa

IGF-1 to jednołańcuchowe białko złożone z 70 aminokwasów, o budowie zbliżonej do proinsuliny — stąd nazwa „insulinopodobny” i częściowe nakładanie się działań obu cząsteczek. Podobieństwo strukturalne tłumaczy, dlaczego IGF-1 w wysokich stężeniach pobudza także receptor insulinowy, a insulina — receptor IGF-1.

Wytwarzanie zachodzi przede wszystkim w wątrobie i odpowiada za pulę krążącą, ale niemal każda tkanka syntetyzuje własny IGF-1 działający miejscowo. Rozróżnienie to jest istotne: stężenie we krwi odzwierciedla produkcję wątrobową, a nie sygnalizację tkankową, która bywa od niej niezależna.

1.2. Białka wiążące — układ decydujący o dostępności

We krwi IGF-1 praktycznie nie występuje w postaci wolnej. Sześć białek wiążących (IGFBP-1 do IGFBP-6) tworzy z nim kompleksy, przy czym ponad trzy czwarte puli wchodzi w skład kompleksu potrójnego z IGFBP-3 i podjednostką kwasolabilną. Kompleks ten nie przenika przez śródbłonek, dzięki czemu czas półtrwania czynnika wydłuża się z kilku minut do kilkunastu godzin.

Rozstrzygające jest więc nie samo stężenie, lecz uwalnianie z kompleksu. Odpowiadają za nie swoiste proteazy, przede wszystkim PAPP-A i PAPP-A2, hamowane z kolei przez stanniokalcyny. Układ ten opisano jako oś stanniokalcyna–PAPP-A–IGFBP–IGF i stanowi on lokalny mechanizm regulujący siłę sygnału w tkance, niezależnie od stężenia we krwi [3].

1.3. Rys historyczny

W 1957 roku William Salmon i William Daughaday wykazali, że hormon wzrostu nie pobudza chrząstki bezpośrednio, lecz przez czynnik obecny w surowicy — nazwany wówczas czynnikiem sulfatacyjnym, później somatomedyną. Ustalenie budowy w 1978 roku i stwierdzenie podobieństwa do proinsuliny doprowadziło do obecnej nazwy.

Klasyczna hipoteza somatomedynowa zakładała, że hormon wzrostu działa wyłącznie tą drogą. Została ona zmodyfikowana po doświadczeniach na zwierzętach z wybiórczo usuniętym genem IGF-1 w wątrobie: wzrastały one prawidłowo mimo bardzo niskiego stężenia krążącego czynnika, co dowiodło znaczenia produkcji miejscowej.

2. Mechanizmy i funkcje

2.1. Receptor i szlak sygnałowy

Receptor IGF-1 jest kinazą tyrozynową o budowie podobnej do receptora insulinowego. Jego pobudzenie uruchamia dwie główne drogi wewnątrzkomórkowe:

Pierwsza z tych dróg łączy IGF-1 z kinazą mTOR, opisaną w osobnym haśle jako centralny czujnik dostępności składników odżywczych. Zależność ta wyjaśnia, dlaczego ograniczenie kaloryczne, post i wysiłek — obniżające sygnalizację mTOR — działają w kierunku przeciwnym do bodźca anabolicznego, oraz dlaczego trwałe pobudzenie tej osi wiąże się z ryzykiem nowotworowym.

2.2. Funkcje

Wzrost. IGF-1 pobudza podziały chondrocytów w chrząstce wzrostowej i mineralizację kości; niedobór w dzieciństwie daje niskorosłość niezależnie od stężenia hormonu wzrostu.

Mięśnie. Nasila syntezę białek mięśniowych i aktywację komórek satelitarnych, uczestnicząc w naprawie i przeroście mięśnia po wysiłku. Miejscowa produkcja w mięśniu rośnie po treningu oporowym.

Ośrodkowy układ nerwowy. Uczestniczy w neurogenezie, przeżyciu neuronów i plastyczności synaptycznej; jego stężenie w mózgu zależy zarówno od produkcji miejscowej, jak i od transportu przez barierę krew-mózg.

Przemiana materii. Działa insulinopodobnie: obniża glikemię i zwiększa wychwyt glukozy, co odróżnia go od hormonu wzrostu działającego przeciwnie. W obrębie jednej osi występują zatem dwa przeciwstawne wpływy na gospodarkę węglowodanową.

Regulacja zwrotna. IGF-1 hamuje wydzielanie hormonu wzrostu na poziomie przysadki i podwzgórza, domykając pętlę sprzężenia [6].

2.3. Co określa stężenie

Wartości zależą przede wszystkim od wieku: szczyt przypada na okres dojrzewania, po czym stężenie maleje o kilkanaście procent na dekadę. Z tego powodu wynik interpretuje się zawsze względem norm dla wieku, a nie wobec jednego zakresu referencyjnego.

Pozostałe czynniki obniżające stężenie to niedożywienie i niedobór białka, choroby wątroby, niedoczynność tarczycy, niewyrównana cukrzyca, przewlekłe stany zapalne i przewlekła choroba nerek. Podnoszą je natomiast dostateczna podaż białka, trening oporowy, ciąża oraz — w zakresie patologicznym — akromegalia.

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Niedobór

Niedobór wynika najczęściej z niedoboru hormonu wzrostu, ale może też wystąpić przy prawidłowym jego stężeniu — gdy zawodzi odpowiedź tkanek. Skrajnym przykładem jest zespół Larona, w którym mutacja receptora hormonu wzrostu uniemożliwia wytwarzanie IGF-1 mimo wysokiego stężenia GH.

Obserwacje w tej grupie chorych stały się jednym z ważniejszych argumentów w badaniach nad starzeniem: mimo niskiego wzrostu i częstej otyłości osoby te wykazują znikomą zapadalność na nowotwory i cukrzycę [5]. Zależność ta wskazuje na kompromis między wzrostem a trwałością organizmu, opisany szerzej w haśle Hormon wzrostu.

U dorosłych niedobór wiąże się z ubytkiem masy mięśniowej i kostnej, przyrostem tkanki tłuszczowej trzewnej oraz gorszą jakością życia [4].

3.2. Nadmiar

Trwale wysokie stężenie występuje w akromegalii i gigantyzmie, a także przy podawaniu hormonu wzrostu poza wskazaniami. Następstwa obejmują przerost tkanek, insulinooporność, nadciśnienie i przerost mięśnia sercowego.

Osobnym zagadnieniem jest ryzyko nowotworowe. IGF-1 działa mitogennie i hamuje apoptozę, a badania obserwacyjne wiążą stężenia w górnym zakresie normy ze zwiększonym ryzykiem raka piersi, gruczołu krokowego i jelita grubego. Zależność ta jest umiarkowana i nie uzasadnia dążenia do wartości niskich — uzasadnia natomiast powstrzymanie się od sztucznego podnoszenia stężeń bez wskazań [1, 2, 5].

3.3. Zależność w kształcie litery U

Jest to najważniejsze ustalenie ostatnich lat i punkt, w którym dane rozmijają się z przekazem reklamowym.

W kohorcie UK Biobank obejmującej 380 997 osób bez nowotworu, choroby sercowo-naczyniowej i cukrzycy w chwili włączenia, obserwowanych przez blisko 9 lat, zależność między stężeniem IGF-1 a śmiertelnością miała kształt litery U. Wobec decyla piątego najniższy decyl wiązał się z 39% wyższym ryzykiem zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, 20% wyższym ryzykiem zgonu z powodu nowotworu i 39% wyższym ryzykiem zgonu sercowo-naczyniowego; najwyższy decyl — z 17% wyższym ryzykiem zgonu ogółem i 38% wyższym ryzykiem zgonu sercowo-naczyniowego [2].

Analiza obejmująca 394 082 uczestników tej samej kohorty dała zgodny obraz dla incydentów sercowo-naczyniowych: zarówno najniższe, jak i najwyższe stężenia wiązały się z podwyższonym ryzykiem choroby wieńcowej, zawału serca i niewydolności serca [1].

Wnioski praktyczne są dwa. Po pierwsze, wartością docelową jest środek zakresu dla wieku, a nie wartość maksymalna. Po drugie, są to dane obserwacyjne — niskie IGF-1 może być wykładnikiem choroby przewlekłej, niedożywienia lub stanu zapalnego, a nie ich przyczyną.

3.4. Jak zbadać

Istotne jest jedno zastrzeżenie metodologiczne: wyniki różnych metod oznaczania nie są w pełni porównywalne, dlatego monitorowanie leczenia prowadzi się w miarę możliwości w tym samym laboratorium [4].

3.5. Modyfikacja behawioralna i dietetyczna

• Podaż białka — najsilniejszy czynnik żywieniowy określający stężenie; niedobór białka obniża je niezależnie od podaży energii
• Trening oporowy — zwiększa miejscową produkcję w mięśniu, przy niewielkim wpływie na stężenie krążące
• Sen — nocne rzuty hormonu wzrostu warunkują wątrobową produkcję czynnika
• Kontrola stanu zapalnego i chorób przewlekłych — obniżają stężenie wtórnie
• Unikanie długotrwałych restrykcji energetycznych przy dążeniu do utrzymania masy mięśniowej — post i deficyt kaloryczny obniżają IGF-1
• Powstrzymanie się od farmakologicznego podnoszenia stężeń bez wskazań — konsekwencja zależności opisanej w sekcji 3.3 [1, 2]

3.6. Wsparcie suplementacyjne

Zastrzeżenie. Kategoria „naturalnych stymulatorów IGF-1″ opiera się na założeniu, że wyższe stężenie jest lepsze — założeniu, któremu przeczą przytoczone wyżej dane kohortowe [1, 2]. Sensownym celem jest wyrównanie niedoboru wynikającego z niedożywienia lub choroby, a nie podnoszenie wartości już prawidłowych.

Dwie uwagi praktyczne.

1. Dążenie do wysokiego IGF-1 jako celu samego w sobie nie ma uzasadnienia — dane kohortowe wskazują na zwiększone ryzyko po obu stronach zakresu [1, 2].
2. Preparaty deklarujące zawartość IGF-1 (kolostrum, wyciągi z poroża jeleniowatych) opierają się na obecności cząsteczki w surowcu, a nie na wykazanym jej wchłanianiu; peptyd ten jest trawiony w przewodzie pokarmowym jak każde inne białko.

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

Oznaczenie IGF-1 w surowicy jest badaniem przesiewowym osi somatotropowej i nie wymaga pobrania na czczo ani o określonej porze. Wynik interpretuje się wyłącznie względem norm dla wieku. Prawidłowa wartość nie wyklucza niedoboru hormonu wzrostu — rozstrzyga test stymulacyjny. Monitorowanie leczenia prowadzi się w tym samym laboratorium ze względu na różnice metodyczne [4].

Na co uważać

• Zarówno niskie, jak i wysokie stężenia wiążą się z wyższą śmiertelnością — celem jest środek zakresu dla wieku [1, 2].
• Obniżone IGF-1 bywa wykładnikiem niedożywienia, choroby wątroby, niedoczynności tarczycy lub stanu zapalnego, a nie pierwotnego zaburzenia osi [4].
• IGF-1 zawarty w kolostrum i podobnych preparatach nie przenika do krążenia w postaci czynnej.
• Sztuczne podnoszenie stężeń bez wskazań nie ma uzasadnienia — działanie mitogenne czynnika jest udokumentowane [5].
• Mekasermina jest lekiem obarczonym ryzykiem hipoglikemii, stosowanym w wąskim wskazaniu.
• Post i restrykcja kaloryczna obniżają IGF-1; jest to działanie zamierzone w strategiach długowieczności i niepożądane przy celach anabolicznych.