Trójjodotyronina (T3)

1. Profil cząsteczki

1.1. Definicja i klasyfikacja

Trójjodotyronina to jodowana pochodna tyrozyny, zaliczana do jodotyronin — grupy hormonów wytwarzanych przez tarczycę z reszt tyrozylowych tyreoglobuliny. Pełna nazwa chemiczna, 3,5,3′-trijodo-L-tyronina, wskazuje położenie trzech atomów jodu i odróżnia cząsteczkę od jej nieczynnego izomeru.

Podstawowe rozróżnienie w tej grupie dotyczy właśnie umiejscowienia jodu. Usunięcie atomu z pierścienia zewnętrznego tyroksyny daje czynną T3, natomiast usunięcie z pierścienia wewnętrznego prowadzi do powstania rewersyjnej trójjodotyroniny (rT3) — cząsteczki 3,3′,5′-trójjodowanej, pozbawionej powinowactwa do receptora jądrowego. Ten sam substrat może więc zostać skierowany na tor aktywacji albo dezaktywacji, a o kierunku decyduje enzym obecny w danej tkance.

Znaczenie tego podziału jest praktyczne: tyroksyna pełni funkcję krążącego zapasu o długim czasie półtrwania, a T3 jest cząsteczką wykonawczą o działaniu szybkim i krótkim.

1.2. Właściwości i transport we krwi

T3 jest cząsteczką lipofilną, ale we krwi występuje niemal wyłącznie w postaci związanej z białkami nośnikowymi — globuliną wiążącą tyroksynę (TBG), transtyretyną i albuminą. Wolna frakcja stanowi około 0,3% puli całkowitej, czyli mniej niż jedna trzysetna, i to właśnie ona wnika do komórek oraz wywołuje efekt biologiczny.

Różnica czasów półtrwania ma bezpośrednie przełożenie na farmakoterapię. Lewotyroksyna podana raz dziennie daje stabilne stężenia, natomiast liotyronina — syntetyczna T3 — wywołuje wyraźny szczyt po podaniu, co jest głównym argumentem za opracowaniem preparatów o przedłużonym uwalnianiu [5].

1.3. Rys historyczny

Tyroksynę wyodrębnił Edward Kendall w 1914 roku, a jej strukturę ustalił Charles Harington dziesięć lat później. Przez kolejne dekady sądzono, że jest ona jedynym hormonem tarczycy. Dopiero w 1952 roku Jack Gross i Rosalind Pitt-Rivers wykazali obecność trójjodotyroniny w osoczu i tkankach, a następnie stwierdzili jej silniejsze działanie.

Kolejny przełom nastąpił w latach siedemdziesiątych wraz z odkryciem konwersji obwodowej — ustalono wtedy, że większość T3 nie pochodzi z tarczycy, lecz powstaje w tkankach. Zmieniło to sposób myślenia o całej osi: tkanka przestała być biernym odbiorcą sygnału hormonalnego, a stała się miejscem, w którym siła tego sygnału jest lokalnie ustalana.

1.4. Powstawanie — tarczyca i konwersja obwodowa

Synteza w tarczycy przebiega na tyreoglobulinie: peroksydaza tarczycowa (TPO) utlenia jodki i wbudowuje je w reszty tyrozylowe, a następnie sprzęga powstałe jodotyrozyny. Enzym ten jest hemoproteiną, czyli do działania wymaga żelaza — stąd niedobór żelaza upośledza syntezę hormonów niezależnie od podaży jodu [10, 11].

Ilościowo ważniejsza jest jednak druga droga. Odjodowanie T4 w tkankach dostarcza około czterech piątych krążącej T3, a odpowiadają za nie trzy enzymy o odmiennym rozmieszczeniu i przeciwstawnych funkcjach [2]:

Wszystkie trzy zawierają selenocysteinę w miejscu aktywnym, są więc selenoenzymami. Wynika stąd, że zaopatrzenie w selen jest warunkiem sprawnej konwersji — argument ten bywa jednak nadużywany marketingowo, ponieważ przy prawidłowej podaży selenu suplementacja nie zwiększa stężenia T3 [7, 10].

Układ D2/D3 działa jak lokalny przełącznik: ta sama tkanka może wzmocnić lub wygasić sygnał hormonalny niezależnie od stężeń we krwi. Mechanizm ten decyduje o czasie przejść rozwojowych, m.in. dojrzewania ślimaka, siatkówki i kory mózgu [2].

1.5. Rezerwa i regulacja podaży

Organizm gromadzi zapas hormonów w koloidzie tarczycy w postaci tyreoglobuliny — wystarcza on na kilka tygodni. Jest to zabezpieczenie przed wahaniami podaży jodu, którego dobowe zapotrzebowanie u osoby dorosłej wynosi około 150 µg, a w ciąży rośnie do 220–250 µg.

Nadmiar jodu działa odwrotnie do oczekiwań i przejściowo hamuje syntezę hormonów. Zjawisko to, zwane efektem Wolffa-Chaikoffa, jest fizjologicznym zabezpieczeniem, ale u osób z chorobą autoimmunologiczną tarczycy bywa przedłużone i prowadzi do niedoczynności [10, 11].

2. Mechanizmy i funkcje

2.1. Wejście do komórki — transportery błonowe

Przez dziesięciolecia zakładano, że hormony tarczycy przenikają błonę komórkową biernie, zgodnie z ich lipofilnością. Pogląd ten okazał się błędny. Wejście T3 do komórki wymaga swoistych białek transportujących, przede wszystkim MCT8 (SLC16A2) i MCT10, a na poziomie bariery krew-mózg także OATP1C1 [9].

Konsekwencje kliniczne tego mechanizmu są dobitne. Mutacja genu SLC16A2 powoduje zespół Allana-Herndona-Dudleya — ciężkie sprzężone z chromosomem X zaburzenie rozwoju psychoruchowego, w którym mózg pozostaje w stanie niedoboru hormonu, podczas gdy stężenie T3 we krwi jest podwyższone, a tkanki obwodowe wykazują cechy nadmiaru. Jest to najczystszy dowód, że o działaniu hormonu decyduje dostęp do wnętrza komórki, a nie stężenie w surowicy [9].

Obserwacja ta zmieniła też sposób projektowania leczenia. Analog TRIAC wnika do wnętrza komórki drogami niezależnymi od MCT8 — przenoszą go transportery anionów organicznych, między innymi SLC22A8 i SLCO1B1 — dzięki czemu poprawia wskaźniki metaboliczne u chorych z tym zespołem mimo niesprawności transportera podstawowego [14].

2.2. Receptory jądrowe i regulacja transkrypcji

We wnętrzu komórki T3 wiąże się z receptorami jądrowymi kodowanymi przez dwa geny, co daje izoformy o odmiennym rozmieszczeniu tkankowym:

Receptor działa jako heterodimer z receptorem retinoidowym X i wiąże się z odcinkami regulatorowymi genów docelowych. Istotne jest to, że receptor pozbawiony hormonu nie jest bierny — wiąże korepresory i czynnie wycisza transkrypcję. Przyłączenie T3 powoduje wymianę korepresorów na koaktywatory, a więc przejście z aktywnego hamowania do pobudzenia. Właśnie dlatego niedobór hormonu daje objawy silniejsze, niż wynikałoby to z samego braku pobudzenia.

Rozdział izoform tłumaczy również kierunek prac nad lekami. Selektywne pobudzenie TRβ w wątrobie obniża stężenie cholesterolu i redukuje stłuszczenie, nie wywołując przy tym tachykardii i utraty masy kostnej zależnych od TRα — na tej zasadzie oparto resmetirom, pierwszy zarejestrowany lek w stłuszczeniowym zapaleniu wątroby związanym z zaburzeniami metabolicznymi [1].

Poza szlakiem jądrowym istnieją działania niegenomowe, zachodzące w ciągu minut — m.in. przez receptor na integrynie αvβ3 i szlak PI3K. Odpowiadają one za część szybkich efektów naczyniowych i mitochondrialnych.

2.3. Funkcje

2.3.1. Przemiana materii i termogeneza

T3 podnosi spoczynkową przemianę materii, zwiększając zużycie tlenu w większości tkanek. Mechanizm łączy trzy elementy: nasilenie pracy pompy sodowo-potasowej, wzrost biogenezy mitochondriów oraz zwiększenie rozprzęgnięcia oddychania komórkowego. Skutkiem jest wydzielenie ciepła kosztem sprawności energetycznej — dlatego nadmiar hormonu daje nietolerancję ciepła i chudnięcie mimo zachowanego apetytu, a niedobór odwrotnie.

W brunatnej tkance tłuszczowej działa dodatkowe wzmocnienie: pobudzenie współczulne indukuje D2, a powstająca miejscowo T3 nasila ekspresję białka rozprzęgającego UCP1. Termogeneza jest więc procesem, w którym sygnał nerwowy i hormonalny mnożą się przez siebie zamiast działać równolegle.

2.3.2. Układ nerwowy

Rola hormonów tarczycy w rozwoju mózgu jest niepodważalna i dobrze udokumentowana. Wpływają one na migrację neuronów, mielinizację, tworzenie synaps i różnicowanie gleju, a ciężki niedobór jodu w okresie płodowym pozostaje najczęstszą możliwą do uniknięcia przyczyną niepełnosprawności intelektualnej na świecie [10].

W dojrzałym mózgu działanie jest subtelniejsze, lecz zauważalne: niedoczynność wiąże się ze spowolnieniem psychoruchowym, zaburzeniami pamięci i obniżeniem nastroju, a nadczynność — z niepokojem, drażliwością i bezsennością. Warto przy tym zaznaczyć, że mózg zaopatruje się w hormon w sposób szczególny. Astrocyty i tanycyty wyposażone w D2 wytwarzają T3 lokalnie i przekazują ją neuronom, co czyni tkankę nerwową względnie niezależną od chwilowych wahań stężeń we krwi [2].

2.3.3. Układ krążenia

Serce należy do tkanek najbardziej wrażliwych, ponieważ dominuje w nim izoforma TRα1. T3 zwiększa ekspresję pompy wapniowej siateczki (SERCA2) i kanałów prądu rozrusznikowego, a zmniejsza ekspresję fosfolambanu. Przekłada się to na wzrost częstości rytmu, kurczliwości i szybkości rozkurczu oraz na spadek oporu obwodowego.

Z obserwacji tych wynika praktyczny wniosek: nadmiar hormonu — również jatrogenny, wynikający ze zbyt dużej dawki lewotyroksyny — zwiększa ryzyko migotania przedsionków, zwłaszcza u osób starszych.

2.3.4. Kość, mięśnie i gospodarka lipidowa

W kości T3 pobudza obrót kostny, przy czym przewagę zyskuje resorpcja — długotrwały nadmiar hormonu obniża gęstość mineralną i zwiększa ryzyko złamań. W mięśniach szkieletowych reguluje udział włókien szybkich i wolnych oraz wykorzystanie substratów energetycznych; miopatia proksymalna występuje zarówno przy nadmiarze, jak i przy niedoborze.

W wątrobie hormon nasila ekspresję receptora LDL i wydzielanie cholesterolu z żółcią. Stąd bierze się jedna z najbardziej użytecznych zależności w diagnostyce: niewyjaśniona hipercholesterolemia bywa pierwszym uchwytnym objawem niedoczynności tarczycy i uzasadnia oznaczenie TSH przed rozpoczęciem leczenia hipolipemizującego [1].

2.4. Regulacja — oś podwzgórze-przysadka-tarczyca

Wydzielanie jest sterowane klasycznym ujemnym sprzężeniem zwrotnym: tyreoliberyna z podwzgórza pobudza wydzielanie tyreotropiny, a ta — syntezę hormonów w tarczycy. Sygnałem zwrotnym dla przysadki jest jednak T3 wytworzona miejscowo z T4 przez D2, a nie T3 pochodząca z krwi.

Ten szczegół wyjaśnia zjawisko dobrze znane w praktyce. U pacjenta leczonego samą lewotyroksyną przysadka jest zaopatrywana lepiej niż tkanki obwodowe, ponieważ dysponuje własnym mechanizmem konwersji. Prawidłowe TSH nie musi zatem oznaczać, że każda tkanka otrzymuje sygnał identyczny jak przed zachorowaniem — jest to główny argument merytoryczny w sporze o leczenie skojarzone [4, 5].

Spór ten ma także stronę zgłaszaną przez samych chorych. W metaanalizie sieciowej 11 badań z randomizacją, obejmujących 1 135 osób, leczenie skojarzone lewotyroksyną z liotyroniną albo wyciąg z tarczycy wybrało 52% uczestników wobec 24% wskazujących samą lewotyroksynę (RR 2,20; 95% CI 1,38–3,52) [6]. Dokument uzgodnieniowy towarzystw naukowych przyjmuje jednak, że dotychczasowe badania nie wykazały przewagi terapii skojarzonej w wynikach obiektywnych, wobec czego preferencja pacjenta jest przesłanką do decyzji podejmowanej wspólnie z lekarzem, a nie podstawą do zmiany standardu leczenia [4].

Zależność między TSH a hormonami tarczycy ma charakter logarytmiczno-liniowy: niewielka zmiana stężenia hormonu obwodowego wywołuje wielokrotną zmianę TSH. Dlatego tyreotropina pozostaje badaniem najczulszym, choć nie zawsze rozstrzygającym.

2.5. Inaktywacja i wydalanie

Zakończenie sygnału odbywa się kilkoma drogami jednocześnie. Dejodynaza D3 usuwa jod z pierścienia wewnętrznego, przekształcając T3 w nieczynną T2, a T4 w rT3. Równolegle zachodzą sprzęganie z kwasem glukuronowym i siarczanowanie w wątrobie oraz wydalanie z żółcią, częściowo z krążeniem jelitowo-wątrobowym. Uzupełnieniem jest dekarboksylacja i deaminacja łańcucha bocznego, dająca pochodne octowe.

Aktywność D3 rośnie w stanach zapalnych i w ciężkiej chorobie — jest to jeden z mechanizmów zespołu niskiej T3 opisanego w sekcji 3.3 [3].

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Niedobór

Niedobór wynika najczęściej z choroby samej tarczycy, rzadziej z zaburzeń osi lub z upośledzonej konwersji obwodowej.

Objawy odzwierciedlają spowolnienie przemian we wszystkich tkankach: zmęczenie, nietolerancja zimna, przyrost masy ciała, zaparcia, sucha skóra, wypadanie włosów, spowolnienie myślenia i obniżenie nastroju, bradykardia, hipercholesterolemia, zaburzenia miesiączkowania i płodności.

Osobnego omówienia wymaga wiek podeszły. Stężenie TSH fizjologicznie rośnie z wiekiem, a wrażliwość tkanek na hormon maleje — zmiany te mają najprawdopodobniej charakter przystosowawczy, dlatego rozpoznanie niedoczynności u osoby starszej wymaga większej ostrożności niż u młodej [12].

3.2. Nadmiar

Nadmiar hormonu przyspiesza przemiany ustrojowe i objawia się kołataniem serca, drżeniem, chudnięciem, nietolerancją ciepła, potliwością, niepokojem, bezsennością i biegunkami. U osób starszych obraz bywa ubogi i sprowadza się do migotania przedsionków lub apatii — jest to tak zwana nadczynność zamaskowana.

Warto wyodrębnić tyreotoksykozę T3-zależną, w której podwyższone jest wyłącznie stężenie T3 przy prawidłowej T4. Występuje we wczesnej fazie choroby Gravesa-Basedowa i w wolu guzkowym toksycznym, a jej rozpoznanie wymaga oznaczenia fT3 — badania, którego przy typowym monitorowaniu leczenia się nie wykonuje.

Najczęstszą przyczyną nadmiaru w praktyce ambulatoryjnej pozostaje jednak zbyt duża dawka preparatu hormonalnego, w tym przyjmowanego bez wskazań w celu redukcji masy ciała. Postępowanie takie zwiększa ryzyko utraty masy kostnej i migotania przedsionków, a ubytek masy ciała dotyczy w znacznej części tkanki mięśniowej.

3.3. Rola w patogenezie chorób

Zespół niskiej T3 (zespół nietarczycowej choroby). W ciężkich stanach ogólnoustrojowych — posocznicy, zawale serca, po dużych operacjach, w głodzeniu — stężenie T3 spada, rT3 rośnie, a TSH pozostaje prawidłowe lub obniżone. Mechanizm obejmuje zmianę aktywności dejodynaz i wpływ cytokin zapalnych. Interpretacja tego stanu ma znaczenie praktyczne: nie jest to niedoczynność tarczycy wymagająca leczenia, lecz odpowiedź przystosowawcza, a próby jej korygowania nie mają udokumentowanej korzyści [3]. Z tego powodu oznaczanie hormonów tarczycy u chorych w stanie ciężkim jest zasadne wyłącznie przy uzasadnionym podejrzeniu choroby gruczołu.

Stłuszczeniowa choroba wątroby. Obniżone stężenie hormonów w wątrobie sprzyja lipotoksyczności, zapaleniu i włóknieniu, co stało się podstawą opracowania tyromimetyków selektywnych wobec TRβ [1].

Zespół oporności na hormony tarczycy. Mutacje genu THRB dają obraz nietypowy — podwyższone stężenia hormonów przy niezahamowanym TSH. Stan ten bywa mylnie rozpoznawany jako gruczolak przysadki lub nadczynność, a leczenie tyreostatykiem przynosi wtedy szkodę.

Ciąża. Zapotrzebowanie na hormony rośnie o 30–50%, a niedoczynność wiąże się z ryzykiem powikłań położniczych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego u dziecka. Jest to obszar, w którym rozpoznanie i wyrównanie mają udokumentowane znaczenie rokownicze.

Migotanie przedsionków i osteoporoza — powikłania długotrwałego nadmiaru hormonu, w tym jatrogennego.

3.4. Jak zbadać

Dwa źródła błędów zasługują na wyróżnienie, ponieważ dotyczą osób przyjmujących suplementy. Po pierwsze, biotyna w dawkach powyżej 5 mg zaburza oznaczenia immunochemiczne — typowo zaniża TSH i zawyża fT4 oraz fT3, dając obraz łudząco podobny do choroby Gravesa-Basedowa; odstawienie preparatu na kilka dni przed pobraniem usuwa zakłócenie. Po drugie, oznaczenie wykonane w trakcie ostrej choroby lub bezpośrednio po niej często wykazuje obniżoną T3 bez związku z chorobą tarczycy [3].

3.5. Modyfikacja behawioralna i dietetyczna

• Podaż jodu — sól jodowana, ryby morskie, nabiał; zapotrzebowanie rośnie w ciąży i podczas karmienia. Zarówno niedobór, jak i znaczny nadmiar zaburzają czynność gruczołu, przy czym nadmiar jest szczególnie ryzykowny przy współistniejącej chorobie autoimmunologicznej [10, 11].
• Selen i żelazo — dejodynazy są selenoenzymami, a peroksydaza tarczycowa hemoproteiną; wyrównanie stwierdzonego niedoboru ma uzasadnienie mechanistyczne [10, 11].
• Odstęp od lewotyroksyny — preparaty wapnia, żelaza, inhibitory pompy protonowej, izolat białka sojowego, błonnik i kawa zmniejszają wchłanianie; zachowanie odstępu bywa różnicą między wyrównaniem a jego brakiem.
• Substancje wolotwórcze — warzywa kapustne i soja mają znaczenie praktyczne wyłącznie przy niedoborze jodu lub spożyciu bardzo dużych ilości; przy dostatecznej podaży jodu ich ograniczanie nie jest uzasadnione.
• Wzorzec żywieniowy — w opracowaniach poświęconych żywieniu w chorobach tarczycy jako punkt odniesienia wskazuje się dietę śródziemnomorską, która dostarcza jednocześnie jodu, selenu, żelaza, cynku oraz witamin B12, D i A, a zarazem buduje profil przeciwzapalny; opisywano w tym kontekście obniżenie stężenia przeciwciał przeciwtarczycowych i zmniejszenie zawartości tkanki tłuszczowej [13].
• Dieta i masa ciała — restrykcja kaloryczna obniża stężenie T3, co stanowi element mechanizmu adaptacji metabolicznej podczas odchudzania.
• Sen i przewlekły stres — zapalenie i pobudzenie osi stresu zmieniają aktywność dejodynaz.
• Zaprzestanie palenia — palenie tytoniu pogarsza przebieg orbitopatii w chorobie Gravesa-Basedowa.

3.6. Wsparcie suplementacyjne

Zastrzeżenie. Żaden suplement nie zastępuje leczenia niedoczynności ani nadczynności tarczycy. Pozycje poniżej dotyczą wyrównywania niedoborów składników niezbędnych do syntezy i konwersji hormonów albo modulowania procesu autoimmunologicznego; kolumna siły dowodu wskazuje, na czym opiera się każde twierdzenie.

Trzy uwagi praktyczne.

1. Selen jest jedyną pozycją tej tabeli o dowodach z metaanaliz badań z randomizacją, jednak efekt dotyczy głównie miana przeciwciał, a nie samopoczucia; wpływ na TSH jest niewielki i ograniczony do osób nieprzyjmujących lewotyroksyny [7, 8].
2. Preparaty łączące jod z ekstraktami roślinnymi bywają stosowane w zapaleniu Hashimoto, gdzie nadmiar jodu może pogorszyć przebieg choroby — jest to najczęstszy błąd suplementacyjny w tym rozpoznaniu.
3. Wysuszona tarczyca bydlęca i preparaty „wsparcia tarczycy” zawierające hormony zwierzęce nie są suplementami diety w rozumieniu prawa i stwarzają ryzyko przedawkowania niekontrolowanego badaniem.

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

Badaniem pierwszego rzutu jest TSH; przy wyniku nieprawidłowym oznacza się fT4, a fT3 wyłącznie przy podejrzeniu tyreotoksykozy T3-zależnej lub w diagnostyce różnicowej. Tło autoimmunologiczne ocenia się przeciwciałami anty-TPO i TRAb. Oznaczenie rT3 nie jest ujęte w wytycznych i nie służy do rozpoznawania zaburzeń konwersji. Krew pobiera się rano, przed przyjęciem dawki lewotyroksyny, a po zmianie dawki odczekuje się 6–8 tygodni.

Na co uważać

• Biotyna w dawkach suplementacyjnych fałszuje wyniki — obraz przypomina nadczynność; wymaga odstawienia na kilka dni przed pobraniem.
• Preparaty wapnia i żelaza, inhibitory pompy protonowej oraz izolat sojowy zmniejszają wchłanianie lewotyroksyny — konieczny odstęp czasowy.
• Nadmiar jodu może pogorszyć przebieg zapalenia autoimmunologicznego; „wsparcie tarczycy” z dużą dawką jodu bywa w tym rozpoznaniu szkodliwe.
• Obniżona T3 w przebiegu ciężkiej choroby jest odpowiedzią przystosowawczą, nie wskazaniem do leczenia [3].
• Przedawkowanie hormonu — także w celu redukcji masy ciała — zwiększa ryzyko migotania przedsionków i utraty masy kostnej.
• Preparaty z wysuszonej tarczycy zwierzęcej zawierają hormony w zmiennych proporcjach i nie podlegają kontroli właściwej dla leków.