Glukagon

1. Profil

1.1. Budowa i pochodzenie

Glukagon jest peptydem zbudowanym z 29 aminokwasów, powstającym z dużego prekursora zwanego proglukagonem. Cząsteczka prekursora jest identyczna w trzustce i w jelicie, ale enzymy tnące ją na fragmenty są w obu narządach różne — i to decyduje o powstających produktach.

Zestawienie to wyjaśnia zjawisko, które inaczej wyglądałoby na sprzeczność: ten sam gen daje hormon podnoszący i hormony obniżające stężenie glukozy. Pokrewieństwo strukturalne tych peptydów jest zarazem podstawą współczesnej farmakologii metabolicznej, w której jedna cząsteczka leku pobudza kilka receptorów tej rodziny naraz [3].

Glukagon krąży we krwi w stężeniach rzędu pikomoli na litr, a jego okres półtrwania wynosi kilka minut. Jest rozkładany przez peptydazy w wątrobie i w nerkach, przez co w niewydolności nerek jego stężenie rośnie — co utrudnia interpretację oznaczeń w tej grupie chorych.

1.2. Komórka alfa i regulacja wydzielania

Komórki alfa stanowią 20–30% masy wyspy trzustkowej i leżą w bezpośrednim sąsiedztwie komórek beta oraz delta, co umożliwia regulację parakrynną — czyli wzajemne oddziaływanie w obrębie wyspy.

Kluczowa jest tu rola regulacji wewnątrzwyspowej. Komórka alfa jest hamowana przez insulinę wydzielaną obok niej, więc zaburzenie czynności komórek beta uwalnia ją spod tego hamowania. Mechanizm ten tłumaczy, dlaczego w cukrzycy wydzielanie glukagonu jest nadmierne mimo wysokiej glikemii — sytuacji, w której powinno być zahamowane [2].

1.3. Rys historyczny

Glukagon odkryto w 1923 roku, niemal równocześnie z insuliną, jako zanieczyszczenie preparatów trzustkowych podnoszące przejściowo stężenie glukozy. Nazwa powstała ze złożenia słów oznaczających „uruchamiający glukozę”. Przez kolejne dekady pozostawał w cieniu insuliny i był traktowany jako hormon drugorzędny.

Zmianę przyniosły dwie obserwacje. Pierwszą było wykazanie, że w cukrzycy stężenie glukagonu jest niewspółmiernie wysokie do glikemii, co przesunęło uwagę z niedoboru insuliny na zaburzenie równowagi obu hormonów. Drugą — pokrewieństwo z GLP-1 i rozwój leków opartych na tej rodzinie peptydów.

Współcześnie zainteresowanie glukagonem wzrosło ponownie, ponieważ dodanie jego działania do agonistów GLP-1 zwiększa wydatek energetyczny; kilka takich cząsteczek znajduje się w badaniach klinicznych drugiej i trzeciej fazy [1]. Mimo stulecia badań mechanizmy jego plejotropowego działania pozostają poznane w stopniu mniejszym niż w przypadku insuliny [1].

2. Mechanizmy

2.1. Receptor i kaskada sygnałowa

Receptor glukagonowy należy do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G, tej samej co receptory GLP-1 i GIP. Występuje głównie w wątrobie, a w mniejszej ilości w nerkach, sercu, tkance tłuszczowej i mózgu.

Sekwencja zdarzeń jest podręcznikowa: pobudzenie receptora aktywuje białko G_s, to pobudza cyklazę adenylanową, rośnie stężenie cAMP, a uwolniona kinaza PKA fosforyluje białka docelowe [1]. Wśród nich są kinaza fosforylazy uruchamiająca rozkład glikogenu, enzymy glukoneogenezy oraz czynniki transkrypcyjne zmieniające ekspresję genów.

Warto odnotować, że sygnał ten podlega przestrzennemu ograniczeniu opisanemu w haśle o cyklicznych nukleotydach: cAMP nie rozlewa się po całej komórce, lecz działa w mikrodomenach wyznaczonych rozmieszczeniem fosfodiesteraz i białek kotwiczących [5]. Dzięki temu ten sam przekaźnik może w jednej komórce uruchamiać różne programy zależnie od tego, który receptor go wytworzył.

Poza szlakiem cAMP glukagon uruchamia także sygnalizację wapniową i szlaki kinaz aktywowanych mitogenami, a ich udział w poszczególnych efektach pozostaje przedmiotem badań [1].

2.2. Działanie na wątrobę

Wątroba jest głównym narządem docelowym, a działanie glukagonu obejmuje cztery procesy uruchamiane niemal jednocześnie.

• Glikogenoliza — rozkład glikogenu; efekt najszybszy, widoczny w ciągu minut, ale ograniczony wielkością zapasu
• Glukoneogeneza — synteza glukozy z mleczanu, aminokwasów i glicerolu; efekt wolniejszy, lecz podtrzymywany godzinami
• Katabolizm aminokwasów — nasilenie ich wychwytu i przemiany, z jednoczesnym wzrostem wytwarzania mocznika
• Ketogeneza — nasilenie utleniania kwasów tłuszczowych i wytwarzania ciał ketonowych przy niedoborze węglowodanów

Zestawienie to pokazuje, że glukagon nie jest wyłącznie hormonem „od glukozy”. Steruje przestawieniem wątroby z trybu magazynowania na tryb dostarczania paliwa — dotyczy to zarówno glukozy dla mózgu, jak i ciał ketonowych, gdy głodzenie się przedłuża.

Nowsze dane wskazują też na działania wykraczające poza metabolizm: glukagon zwiększa przeżywalność hepatocytów i ogranicza replikację wirusów w wątrobie [1]. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jeszcze ustalone.

2.3. Oś wątrobowo-trzustkowa aminokwasów

Klasyczny opis regulacji glukagonu przez samą glikemię okazał się niepełny. Kolejne prace opisały pętlę, w której aminokwasy pełnią rolę sygnału zwrotnego [2].

Mechanizm działa następująco: glukagon nasila zużycie aminokwasów w wątrobie, przez co ich stężenie we krwi maleje. Gdy działanie glukagonu na wątrobę zostaje zablokowane — na przykład przez lek lub uszkodzenie receptora — aminokwasy przestają być zużywane, ich stężenie rośnie, a to pobudza komórki alfa do dalszego wydzielania hormonu i do rozrostu.

Obserwacja ta wyjaśnia zjawisko zaskakujące dla wcześniejszych modeli: u zwierząt pozbawionych receptora glukagonowego dochodzi do przerostu komórek alfa i wielokrotnego wzrostu stężenia glukagonu. Ma to znaczenie praktyczne przy ocenie leków blokujących ten receptor, rozważanych niegdyś jako sposób leczenia cukrzycy.

Pętla ta wiąże też glukagon z sygnalizacją odżywczą opisaną w hasłach o AMPK i mTOR, ponieważ dostępność aminokwasów jest wspólnym punktem obu układów.

2.4. Działanie poza wątrobą

Wiersz drugi jest dziś najbardziej istotny praktycznie. Dodanie składowej glukagonowej do leku działającego na receptor GLP-1 zwiększa wydatek energetyczny, zamiast jedynie zmniejszać łaknienie — a połączenie obu mechanizmów daje większą redukcję masy ciała niż każdy z osobna. Tą samą logiką kierowano się przy tworzeniu podwójnych agonistów GIP i GLP-1, których przewagę nad samym semaglutydem wykazano w porównaniu bezpośrednim [3].

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Zaburzenia wydzielania

Wiersz drugi wymaga rozwinięcia, ponieważ dotyczy bezpieczeństwa chorych. W cukrzycy typu 1 po kilku latach trwania choroby komórka alfa przestaje reagować na spadek glikemii, a wraz z osłabieniem odpowiedzi adrenalinowej znika ostrzeżenie o zbliżającej się hipoglikemii. Chory traci wtedy objawy zapowiadające i traci przytomność bez uprzedzenia — jest to jedno z poważniejszych powikłań leczenia insuliną.

Rumień nekrolityczny wędrujący, wymieniony w wierszu trzecim, bywa pierwszym objawem guza glukagonowego i poprzedza rozpoznanie o miesiące lub lata. Zmiany skórne w okolicach narażonych na tarcie u chorego z chudnięciem i świeżo rozpoznaną cukrzycą powinny skłaniać do diagnostyki w tym kierunku.

3.2. Glukagon jako lek

Glukagon podawany domięśniowo lub donosowo jest leczeniem ratunkowym ciężkiej hipoglikemii u osoby nieprzytomnej, u której nie można podać cukru doustnie. Działa w ciągu kilkunastu minut, uruchamiając rozkład glikogenu wątrobowego.

Z mechanizmu tego wynikają jednak dwa ograniczenia, które trzeba znać:

1. Glukagon jest nieskuteczny przy wyczerpanym zapasie glikogenu — po długotrwałym głodzeniu, w wyniszczeniu i w zaawansowanej chorobie wątroby
2. Alkohol znosi znaczną część jego skuteczności, ponieważ blokuje glukoneogenezę; hipoglikemia poalkoholowa jest z tego powodu szczególnie oporna i wymaga podania glukozy

Poza tym wskazaniem glukagon stosuje się w zatruciu beta-blokerami, gdzie zwiększa kurczliwość serca z pominięciem zablokowanego receptora beta-adrenergicznego, oraz w diagnostyce obrazowej przewodu pokarmowego dla zwolnienia perystaltyki.

Nowym kierunkiem są leki wykorzystujące działanie glukagonowe w otyłości i cukrzycy. Peptydy łączące pobudzenie receptorów GLP-1, GIP i glukagonu znajdują się w badaniach klinicznych, a ich przewaga polega na jednoczesnym ograniczeniu łaknienia i zwiększeniu wydatku energetycznego [1, 3, 4].

3.3. Jak zbadać

Reguła praktyczna: stężenia glukagonu nie oznacza się w rutynowej diagnostyce cukrzycy. Badanie ma wartość wyłącznie przy podejrzeniu guza wydzielającego oraz w badaniach naukowych.

3.4. Modyfikacja behawioralna i dietetyczna

• Posiłek białkowy podnosi wydzielanie glukagonu; jest to reakcja fizjologiczna zapobiegająca hipoglikemii, a nie zjawisko niekorzystne
• Regularne posiłki ograniczają duże wahania obu hormonów; długie przerwy zwiększają zależność od glukoneogenezy
• Wysiłek fizyczny zwiększa wydzielanie glukagonu, co podtrzymuje glikemię — u osób leczonych insuliną wymaga to dostosowania dawek
• Alkohol blokuje glukoneogenezę; picie bez jedzenia i po wysiłku grozi hipoglikemią oporną na glukagon
• Redukcja nadmiernej masy ciała poprawia wrażliwość na insulinę, a przez to pośrednio hamowanie komórki alfa [4]
• U osób leczonych insuliną glukagon ratunkowy powinien być dostępny w otoczeniu chorego, a bliscy przeszkoleni w jego podaniu

3.5. Wsparcie suplementacyjne

Zastrzeżenie porządkujące. Nie istnieje suplement o udokumentowanym, celowanym wpływie na wydzielanie glukagonu, a taki wpływ nie byłby zresztą pożądany: hormon ten podnosi glikemię, więc jego pobudzanie działałoby przeciwnie do celów większości osób sięgających po preparaty metaboliczne. Substancje wymienione niżej działają pośrednio — przez wrażliwość na insulinę i przez glikemię.

Dwie uwagi praktyczne. Po pierwsze, aminokwasy w postaci suplementów podnoszą wydzielanie glukagonu, co bywa przeoczone przy ocenie preparatów białkowych u osób z cukrzycą [2]. Po drugie, u chorych leczonych insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika preparaty obniżające glikemię — w tym berberyna — wymagają uzgodnienia z lekarzem, ponieważ zwiększają ryzyko hipoglikemii.

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

Glukagonu nie oznacza się w rutynowej diagnostyce. Ocenie podlega wypadkowa jego działania i działania insuliny, czyli glikemia — na czczo, po posiłku oraz w profilu ciągłym, który pozwala wykryć nieświadome hipoglikemie. Oznaczenie stężenia glukagonu jest uzasadnione wyłącznie przy podejrzeniu guza wydzielającego, zwłaszcza u chorego z rumieniem nekrolitycznym wędrującym, chudnięciem i świeżo rozpoznaną cukrzycą; wynik wymaga interpretacji z uwzględnieniem czynności nerek.

Na co uważać

• Glukagon ratunkowy jest nieskuteczny przy wyczerpanym zapasie glikogenu — po długim głodzeniu, w wyniszczeniu i w zaawansowanej chorobie wątroby.
• W hipoglikemii poalkoholowej glukagon zawodzi, ponieważ alkohol blokuje glukoneogenezę; konieczne jest podanie glukozy.
• W długotrwałej cukrzycy typu 1 zanika odpowiedź glukagonowa na hipoglikemię, co prowadzi do nieświadomości niedocukrzeń.
• Posiłek białkowy fizjologicznie podnosi glukagon; nie jest to zjawisko niekorzystne.
• Stężenie glukagonu rośnie w niewydolności nerek, co zaburza interpretację oznaczenia.
• Rumień nekrolityczny wędrujący może o miesiące wyprzedzać rozpoznanie guza glukagonowego.
• Preparaty aminokwasowe pobudzają wydzielanie glukagonu [2].