Komórki dendrytyczne

1. Profil komórki

1.1. Definicja i miejsce w klasyfikacji

Komórki dendrytyczne (DC) to leukocyty wyspecjalizowane w pobieraniu, przetwarzaniu i prezentacji antygenów limfocytom T. Nazwa pochodzi od licznych rozgałęzionych wypustek przypominających dendryty neuronów — podobieństwo jest wyłącznie morfologiczne, komórki te nie mają nic wspólnego z układem nerwowym.

Wraz z makrofagami i limfocytami B tworzą grupę profesjonalnych komórek prezentujących antygen (APC), ale wyróżniają się jedną cechą: są jedynymi zdolnymi do pobudzenia dziewiczego limfocytu T, czyli takiego, który nigdy wcześniej nie zetknął się z antygenem. Bez nich odpowiedź nabyta nie może się rozpocząć.

1.2. Rys historyczny

Komórki opisał Ralph Steinman wraz z Zanvilem Cohnem w 1973 roku, obserwując w śledzionie myszy populację o niezwykłej morfologii i wyjątkowej zdolności pobudzania limfocytów. Przez lata odkrycie budziło sceptycyzm. Steinman otrzymał Nagrodę Nobla w 2011 roku — przyznaną trzy dni po jego śmierci, o czym komitet nie wiedział; był to jedyny taki przypadek w historii nagrody.

1.3. Podtypy

Populacja jest niejednorodna, a jej klasyfikacja podlegała w ostatniej dekadzie istotnym rewizjom dzięki analizom pojedynczych komórek [1].

1.4. Rozmieszczenie

Występują we wszystkich tkankach, ze szczególnym zagęszczeniem na powierzchniach kontaktu ze środowiskiem: w skórze, błonie śluzowej dróg oddechowych, przewodzie pokarmowym i drogach moczowo-płciowych. W węzłach chłonnych i śledzionie znajdują się populacje rezydentne.

W jelicie komórki dendrytyczne wysuwają wypustki między enterocytami do światła jelita, pobierając próbki jego zawartości bez naruszania ciągłości bariery — mechanizm istotny dla rozwoju tolerancji pokarmowej.

2. Mechanizmy i funkcje

2.1. Dojrzewanie — od czujnika do nauczyciela

Komórka dendrytyczna funkcjonuje w dwóch stanach o przeciwstawnych konsekwencjach:

Bodźcem do dojrzewania jest rozpoznanie wzorców molekularnych patogenów (przez receptory TLR i inne) albo sygnałów uszkodzenia tkanki. Bez takiego bodźca komórka prezentuje antygen bez kostymulacji — a to prowadzi do wyciszenia limfocytu, nie do jego aktywacji.

Ten mechanizm jest podstawą tolerancji obwodowej. Antygeny własne i nieszkodliwe antygeny środowiskowe są prezentowane przez komórki niedojrzałe, co utrwala brak reakcji na nie.

Nowsze prace pokazują jednak, że „dojrzewanie” nie jest przełącznikiem dwustanowym, lecz zestawem programów molekularnych zależnych od kontekstu — obraz ten wyłonił się dzięki analizom transkryptomu pojedynczych komórek [1].

2.2. Trzy sygnały przekazywane limfocytowi T

To najważniejsza koncepcja w całym haśle:

Sygnał 1 — ANTYGEN
   kompleks MHC-peptyd rozpoznawany przez receptor limfocytu T
        ↓
Sygnał 2 — KOSTYMULACJA
   CD80/CD86 na DC ↔ CD28 na limfocycie T
   brak tego sygnału → ANERGIA (trwałe wyciszenie)
        ↓
Sygnał 3 — POLARYZACJA
   zestaw cytokin określający TYP odpowiedzi

Sygnał trzeci decyduje o kierunku odpowiedzi immunologicznej [2]:

Wybór programu zależy od tego, jaki receptor rozpoznania wzorca został pobudzony, z jakiej tkanki pochodzi komórka i jakie sygnały odbiera z otoczenia. Komórka dendrytyczna jest zatem tłumaczem między charakterem zagrożenia a typem obrony.

2.3. Prezentacja krzyżowa

Zwykle antygeny zewnątrzkomórkowe trafiają do MHC klasy II i limfocytów CD4⁺, a wewnątrzkomórkowe do MHC klasy I i limfocytów CD8⁺. Komórki cDC1 potrafią jednak przenieść antygen pobrany z zewnątrz na cząsteczki MHC klasy I.

Zdolność ta — nazywana prezentacją krzyżową — jest niezbędna do uruchomienia odpowiedzi cytotoksycznej przeciw komórkom zakażonym wirusem lub nowotworowym, których komórka dendrytyczna sama nie zawiera. Stanowi też podstawę koncepcji szczepionek przeciwnowotworowych [3].

2.4. Rola w tolerancji

Poza mechanizmem braku kostymulacji komórki dendrytyczne aktywnie indukują tolerancję:

• w grasicy uczestniczą w selekcji negatywnej, prezentując antygeny własne dojrzewającym tymocytom
• na obwodzie indukują powstawanie limfocytów Treg, zwłaszcza w jelicie, gdzie kwas retinowy i TGF-β kierują różnicowanie ku profilowi regulatorowemu
• tolerancja pokarmowa — mechanizm zapobiegający reakcji na białka pokarmowe; jego zaburzenie leży u podłoża alergii pokarmowych i celiakii

Odrębnym narzędziem wyciszania odpowiedzi jest enzym IDO1, wytwarzany przez część komórek dendrytycznych. Zużywa on tryptofan w mikrośrodowisku i wytwarza metabolity szlaku kynureninowego, które hamują proliferację limfocytów efektorowych i sprzyjają powstawaniu limfocytów regulatorowych [9]. Mechanizm ten działa więc dwutorowo — przez niedobór aminokwasu i przez czynne działanie jego pochodnych — a jego nasilenie w mikrośrodowisku guza należy do sposobów, w jakie nowotwór unika odpowiedzi odpornościowej.

Kierunek ten jest intensywnie badany terapeutycznie: tolerogenne komórki dendrytyczne należą do strategii mających przywrócić tolerancję w chorobach autoimmunologicznych bez ogólnej immunosupresji [4].

2.5. Komórki dendrytyczne plazmocytoidalne i interferony

Podtyp pDC wytwarza interferony typu I w ilościach nieporównywalnych z innymi komórkami — do tysiąca razy większych. Jest to główny mechanizm wczesnej odpowiedzi przeciwwirusowej.

Ten sam mechanizm bywa jednak szkodliwy: przewlekła aktywacja pDC przez kompleksy kwasów nukleinowych z autoprzeciwciałami jest jednym z opisywanych mechanizmów tocznia rumieniowatego układowego.

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Niedostateczna funkcja

Wrodzone niedobory. Mutacje czynników transkrypcyjnych — na przykład IRF8 czy GATA2 — powodują brak wybranych podtypów i skutkują ciężkimi, nawracającymi zakażeniami wirusowymi, prątkowymi i grzybiczymi.

Nabyte. Zakażenie HIV, chemioterapia, leczenie immunosupresyjne, niedożywienie, niedobór cynku i witaminy D, przewlekła hiperglikemia, starzenie (immunosenescencja).

Skutki: upośledzona odpowiedź na zakażenia i szczepienia, osłabiony nadzór przeciwnowotworowy.

3.2. Nadmierna lub błędnie ukierunkowana aktywacja

3.3. Komórki dendrytyczne w chorobie nowotworowej

Obszar o dużym znaczeniu praktycznym. Guz aktywnie zaburza dojrzewanie komórek dendrytycznych: wydziela czynniki (VEGF, IL-10, TGF-β, prostaglandynę E₂) blokujące ich różnicowanie i utrzymujące je w stanie tolerogennym. Skutkiem jest prezentacja antygenów nowotworowych bez kostymulacji, co zamiast odpowiedzi wywołuje tolerancję wobec guza [5].

Kierunki terapeutyczne: szczepionki oparte na komórkach dendrytycznych obładowanych antygenem nowotworowym · substancje przywracające prawidłowe dojrzewanie · przywrócenie obecności podtypu cDC1 w mikrośrodowisku guza, którego liczebność koreluje z odpowiedzią na immunoterapię [3, 5].

3.4. Jak zbadać

Komórek dendrytycznych nie ocenia się w rutynowej diagnostyce ambulatoryjnej. Ich liczba we krwi obwodowej jest bardzo mała (rzędu 1% leukocytów jednojądrzastych).

Ostrzeżenie. Komercyjne „testy oceny odporności” obejmujące oznaczanie subpopulacji komórek dendrytycznych u osób bez uzasadnienia klinicznego nie mają wartości diagnostycznej i nie stanowią podstawy do suplementacji.

3.5. Modyfikacja behawioralna i dietetyczna

• Sen — deprywacja snu upośledza prezentację antygenu i odpowiedź na szczepienia
• Regularny umiarkowany wysiłek — poprawia nadzór immunologiczny; wysiłek wyczerpujący bez regeneracji działa przeciwnie
• Zaprzestanie palenia — dym tytoniowy zaburza funkcję komórek dendrytycznych w drogach oddechowych
• Dieta bogata w błonnik — krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe sprzyjają tolerogennemu profilowi w jelicie
• Wyrównanie niedoboru witaminy D i cynku — oba wpływają na dojrzewanie i polaryzację
• Kontrola glikemii — hiperglikemia upośledza funkcję komórek prezentujących antygen
• Ograniczenie przewlekłego stresu — glikokortykosteroidy hamują dojrzewanie
• Ograniczenie alkoholu

3.6. Wsparcie suplementacyjne

Zastrzeżenie o istotnym znaczeniu. Preparaty opisywane jako „wzmacniające odporność” — beta-glukany, ekstrakty grzybowe, jeżówka — działają w znacznej mierze przez aktywację komórek prezentujących antygen. U osoby z chorobą autoimmunologiczną, po przeszczepieniu narządu lub w trakcie leczenia immunosupresyjnego jest to kierunek potencjalnie niepożądany. Kolumna „kierunek” wskazuje aktywację lub tolerogenność, ponieważ w tym obszarze nie istnieje jeden pożądany kierunek.

Trzy zasady praktyczne.

1. Preparaty aktywujące odporność wrodzoną wymagają konsultacji u osób z chorobą autoimmunologiczną i są przeciwwskazane po przeszczepieniu narządu.
2. Witamina D działa w tym układzie tolerogennie, nie „wzmacniająco” — jest to działanie pożądane, ale odmienne od potocznego wyobrażenia „poprawy odporności”.
3. Wyrównanie niedoboru cynku i witaminy D ma lepsze uzasadnienie niż stosowanie preparatów stymulujących u osoby bez potwierdzonego deficytu.

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

Nie ocenia się ich w rutynowej diagnostyce. Podstawową ocenę odporności stanowią: morfologia z rozmazem, stężenia immunoglobulin, subpopulacje limfocytów i odpowiedź na szczepienia. Oznaczanie podtypów komórek dendrytycznych metodą cytometrii przepływowej ma zastosowanie w diagnostyce wrodzonych niedoborów i w badaniach naukowych. Uzupełniająco: cynk, 25(OH)D, ferrytyna, hs-CRP.

Na co uważać

• Preparaty „wzmacniające odporność” działają przez aktywację tych komórek — przy chorobie autoimmunologicznej może to być kierunek niepożądany.
• Po przeszczepieniu narządu i w trakcie leczenia immunosupresyjnego takie preparaty są przeciwwskazane.
• Witamina D działa w tym układzie tolerogennie, a nie stymulująco.
• Komercyjne „testy odporności” bez uzasadnienia klinicznego nie stanowią podstawy do suplementacji.
• Niedobór snu i przewlekły stres upośledzają prezentację antygenu i odpowiedź na szczepienia.