Progesteron

1. Profil progesteronu

1.1. Definicja i budowa

Progesteron to steroid o 21 atomach węgla (C21), należący do progestagenów. Powstaje z pregnenolonu w jednej reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę 3β-hydroksysteroidową.

Zajmuje w steroidogenezie pozycję węzłową: jest jednocześnie hormonem czynnym i prekursorem glikokortykosteroidów, mineralokortykosteroidów oraz androgenów.

Cholesterol → Pregnenolon → PROGESTERON ─┬─→ 17-OH-progesteron → androgeny → estrogeny
                                          ├─→ deoksykortykosteron → aldosteron
                                          └─→ ALLOPREGNANOLON (neurosteroid)

1.2. Rozróżnienie kluczowe: progesteron a progestageny

To rozróżnienie ma znaczenie kliniczne i bywa mylone [1]:

Progesteron mikronizowany — postać o zwiększonej biodostępności dzięki rozdrobnieniu cząstek — zachowuje pełne spektrum działania hormonu naturalnego, w tym neurosteroidowe. Jest to podstawa jego przewagi w wielu wskazaniach endokrynologicznych [1].

1.3. Źródła

1.4. Rys historyczny

Rolę ciałka żółtego w utrzymaniu ciąży wykazali George Corner i Willard Allen w 1929 roku; wyizolowany hormon nazwano progesteronem w 1935 roku. Odkrycie, że jego metabolity działają na receptor GABA-A, przyszło znacznie później — w latach osiemdziesiątych, wraz z opisem neurosteroidów przez Étienne-Émile Baulieu.

2. Mechanizmy i funkcje

2.1. Receptory

Receptory jądrowe. Dwie izoformy powstające z jednego genu:

• PR-B — pełnej długości, głównie aktywująca transkrypcję
• PR-A — skrócona, często hamująca aktywność PR-B, a także receptora estrogenowego

Stosunek PR-A do PR-B różni się między tkankami i decyduje o kierunku odpowiedzi. Ekspresja receptorów progesteronowych jest indukowana przez estrogeny — dlatego progesteron działa skutecznie dopiero po wcześniejszym działaniu estradiolu. Ta sekwencyjność jest istotą cyklu miesiączkowego.

Receptory błonowe (mPR, PGRMC1) — pośredniczą w odpowiedziach szybkich, w ciągu sekund do minut.

2.2. Allopregnanolon — działanie neurosteroidowe

PROGESTERON
   ↓ 5α-reduktaza
5α-dihydroprogesteron
   ↓ 3α-dehydrogenaza hydroksysteroidowa
ALLOPREGNANOLON
   ↓
dodatnia modulacja receptora GABA-A
   ↓ szczególnie receptorów pozasynaptycznych z podjednostką δ
wzmocnienie hamowania tonicznego

Allopregnanolon należy do najsilniejszych znanych dodatnich modulatorów receptora GABA-A — działa w tym samym miejscu co barbiturany i anestetyki, a nie w miejscu benzodiazepinowym [2].

Skutki: działanie przeciwlękowe i uspokajające · senność · działanie przeciwdrgawkowe · wpływ na nastrój.

Ważne: allopregnanolon powstaje także lokalnie w mózgu, niezależnie od stężenia progesteronu w krążeniu. Oznacza to, że stężenie hormonu we krwi nie musi odzwierciedlać jego działania ośrodkowego.

2.3. Funkcje

2.3.1. Macica

Przekształca endometrium z fazy proliferacyjnej w wydzielniczą, przygotowując je do zagnieżdżenia zarodka. Hamuje skurcze mięśnia macicy — stąd jego rola w utrzymaniu ciąży i zastosowanie w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu.

2.3.2. Sutek

Rozwój zrazików i przewodów wyprowadzających.

2.3.3. Termoregulacja

Podnosi temperaturę głęboką ciała o około 0,3–0,5°C, przestawiając punkt nastawczy w podwzgórzu. Jest to podstawa metody obserwacji cyklu opartej na podstawowej temperaturze ciała — wzrost następuje po owulacji i potwierdza, że do niej doszło.

2.3.4. Oddychanie

Pobudza ośrodek oddechowy i zwiększa wrażliwość na dwutlenek węgla. Tłumaczy to hiperwentylację i uczucie duszności w ciąży oraz jest podstawą badań nad progesteronem w bezdechu sennym.

2.3.5. Gospodarka wodno-elektrolitowa

Konkuruje z aldosteronem o receptor mineralokortykoidowy, działając natriuretycznie — czyli przeciwstawnie do zatrzymywania wody. Popularne przypisywanie progesteronowi obrzęków przedmiesiączkowych jest więc uproszczeniem; mechanizm jest bardziej złożony.

2.3.6. Ośrodkowy układ nerwowy

Poza działaniem przez allopregnanolon: wpływ na mielinizację (progesteron wspiera oligodendrocyty i komórki Schwanna), neuroprotekcja w modelach urazu mózgu, modulacja nastroju i snu [3].

2.3.7. Sen

Progesteron skraca czas zasypiania i zwiększa udział snu wolnofalowego — efekt zależny od allopregnanolonu i receptorów GABA-A.

2.4. Przebieg w cyklu i w ciąży

Gwałtowność spadku, a nie samo stężenie, koreluje z objawami nastrojowymi — to obserwacja kluczowa dla zrozumienia zarówno zespołu napięcia przedmiesiączkowego, jak i depresji poporodowej.

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Niedobór i niewydolność ciałka żółtego

Przyczyny: cykle bezowulacyjne · zespół policystycznych jajników, w którym przywrócenie owulacji opiera się przede wszystkim na poprawie wrażliwości na insulinę [6] · czynnościowy podwzgórzowy brak miesiączki (niska dostępność energii, intensywny trening, stres) · hiperprolaktynemia · zaburzenia tarczycy · okres okołomenopauzalny.

Skutki: nieregularne cykle i plamienia · skrócona faza lutealna · trudności z zajściem w ciążę i utrzymaniem wczesnej ciąży · przerost endometrium przy niezrównoważonym działaniu estrogenów.

3.2. Zespół napięcia przedmiesiączkowego i PMDD — problem wrażliwości, nie stężenia

To najciekawszy i najczęściej upraszczany fragment.

U kobiet z zespołem napięcia przedmiesiączkowego (PMS) i przedmiesiączkowym zaburzeniem dysforycznym (PMDD) stężenia progesteronu i allopregnanolonu nie różnią się istotnie od stężeń u kobiet bez objawów. Różni je natomiast wrażliwość na te same stężenia [3].

Postulowany mechanizm: u części kobiet allopregnanolon wywołuje reakcję paradoksalną — zamiast uspokojenia powoduje niepokój i drażliwość. Zjawisko takie opisano także dla innych modulatorów GABA-A. Może ono wynikać z odmiennego składu podjednostkowego receptorów lub z zaburzonej adaptacji receptorów do wahań stężenia [3].

Konsekwencje praktyczne:

• oznaczanie progesteronu w celu „potwierdzenia PMS” nie ma sensu — wynik będzie prawidłowy
• suplementacja progesteronem w PMDD nie jest postępowaniem z wyboru i może objawy nasilić
• w leczeniu stosuje się m.in. leki serotoninergiczne, u części kobiet skuteczne już przy podawaniu wyłącznie w fazie lutealnej

Tytuł jednego z przeglądów oddaje ten dwuznaczny status wprost: progesteron jako przyjaciel czy wróg [3].

3.3. Depresja poporodowa — hipoteza neurosteroidowa

Po porodzie stężenie allopregnanolonu spada gwałtownie, po miesiącach ekspozycji na wysokie wartości. Układ GABA-A, zaadaptowany do przewlekłej stymulacji, nie nadąża z powrotem do stanu wyjściowego.

Na tej podstawie opracowano analogi allopregnanolonu zarejestrowane w depresji poporodowej — pierwszą klasę leków przeciwdepresyjnych działających przez receptor GABA-A i pierwszą o działaniu w ciągu dni, a nie tygodni [2]. Jest to rzadki przykład drogi od hipotezy mechanistycznej do zatwierdzonego leczenia.

3.4. Nadmiar

Rzadki poza ciążą i leczeniem. Objawy: senność, zawroty głowy, obniżenie nastroju u części osób, wzdęcia, tkliwość piersi. Przy stosowaniu doustnym progesteronu mikronizowanego senność jest efektem oczekiwanym — stąd zalecenie przyjmowania wieczorem [1].

3.5. Jak zbadać

Trzy uwagi metodyczne.

1. Pojedyncze oznaczenie bez odniesienia do dnia cyklu jest nieinterpretowalne.
2. Progesteron jest wydzielany pulsacyjnie — pojedynczy pomiar może nie odzwierciedlać średniej z fazy lutealnej.
3. Oznaczenia ze śliny i z suchej kropli moczu nie są uznanymi metodami diagnostycznymi w tym wskazaniu.

3.6. Modyfikacja behawioralna i dietetyczna

Nie istnieje interwencja stylu życia bezpośrednio podnosząca progesteron. Racjonalny cel to przywrócenie owulacji, bo to ona warunkuje jego wytwarzanie:

• wystarczająca dostępność energii — deficyt kaloryczny i niska masa tłuszczowa hamują oś HPG
• umiarkowanie intensywności treningu przy braku miesiączki pochodzenia czynnościowego
• redukcja przewlekłego stresu — kortyzol hamuje oś na poziomie podwzgórza
• sen o regularnych porach
• wyrównanie masy ciała w obu kierunkach — zarówno niedowaga, jak i otyłość zaburzają owulację
• leczenie zaburzeń tarczycy i hiperprolaktynemii
• ograniczenie alkoholu

3.7. Wsparcie suplementacyjne

Zastrzeżenie. Nie istnieje suplement o udokumentowanym działaniu podnoszącym stężenie progesteronu, a substancje z poniższej tabeli działają pośrednio — wspierając owulację, łagodząc objawy fazy lutealnej lub uzupełniając kofaktory.

Wynika to wprost z mechanizmu opisanego w sekcji 2.4: progesteron w drugiej połowie cyklu pochodzi z ciałka żółtego, a ciałko żółte powstaje wyłącznie po owulacji. Bez owulacji nie ma struktury, która mogłaby ten hormon wytwarzać, więc jedyną drogą podniesienia jego stężenia w sposób fizjologiczny jest przywrócenie cyklu owulacyjnego — a nie dostarczenie prekursora czy kofaktora. Preparaty deklarujące „wsparcie progesteronu” u kobiety z cyklami bezowulacyjnymi omijają zatem właściwy problem, którym jest brak owulacji, a nie niedobór substratu.

Trzy uwagi praktyczne.

1. Progesteron mikronizowany jest lekiem wymagającym recepty i nadzoru; jego stosowanie „na uspokojenie” lub „na sen” bez wskazań endokrynologicznych nie jest uzasadnione.
2. W PMDD suplementacja progesteronem może nasilić objawy — mechanizm dotyczy wrażliwości, nie niedoboru.
3. Kremy z progesteronem dostępne bez recepty mają zmienną i słabo udokumentowaną biodostępność; nie zapewniają ochrony endometrium przy stosowaniu estrogenów.

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

Badaniem podstawowym jest progesteron oznaczony około 7 dni po owulacji, przy czym termin ten wyznacza się względem spodziewanego krwawienia, a nie względem 21. dnia cyklu — u kobiety z cyklem dłuższym niż 28 dni oznaczenie wykonane „na 21. dzień” wypada przed szczytem i daje wynik fałszywie niski. Pojedynczy wynik bez odniesienia do dnia cyklu jest z tego powodu nieinterpretowalny.

Uzupełniająco ocenia się podstawową temperaturę ciała, która potwierdza owulację wstecznie, oraz estradiol i FSH w 2.–5. dniu cyklu, prolaktynę, TSH i AMH — te ostatnie służą już nie ocenie samego progesteronu, lecz ustaleniu przyczyny braku owulacji. Oznaczenia progesteronu ze śliny nie są uznaną metodą diagnostyczną i nie powinny stanowić podstawy decyzji terapeutycznych.

Na co uważać

• W PMDD suplementacja progesteronem może nasilić objawy — to zaburzenie wrażliwości, nie niedoboru.
• Oznaczanie progesteronu „w celu potwierdzenia PMS” nie ma sensu — wynik będzie prawidłowy.
• Progesteron mikronizowany jest lekiem; doustnie powoduje senność, stąd zalecenie przyjmowania wieczorem.
• Kremy z progesteronem bez recepty mają zmienną biodostępność i nie chronią endometrium.
• Pregnenolon jako suplement ma słabo udokumentowaną konwersję u ludzi.
• Progestageny syntetyczne nie są odpowiednikiem progesteronu naturalnego.