Estrogeny (estradiol, estron, estriol)

1. Profil estrogenów

1.1. Trzy podstawowe formy

Formy te przechodzą wzajemnie jedna w drugą: estradiol i estron pozostają w równowadze utrzymywanej przez 17β-dehydrogenazę hydroksysteroidową.

1.2. Budowa

Estrogeny to steroidy o 18 atomach węgla (C18). Cechą wyróżniającą jest aromatyczny pierścień A z grupą fenolową — powstaje on w wyniku usunięcia grupy metylowej C19 i aromatyzacji, stąd nazwa enzymu katalizującego tę reakcję. Aromatyczność nadaje cząsteczce inne właściwości wiązania niż pozostałym steroidom i tłumaczy, dlaczego wiele związków roślinnych o strukturze fenolowej może naśladować estrogeny.

1.3. Rys historyczny

Estron wyizolowali niezależnie Edward Doisy i Adolf Butenandt w 1929 roku. Doisy otrzymał Nagrodę Nobla w 1943 roku (za witaminę K, ale jego prace nad estrogenami były równie przełomowe). Estradiol wyodrębniono w 1935 roku. Druga połowa XX wieku przyniosła doustną antykoncepcję i hormonalną terapię menopauzalną, a wraz z badaniem WHI (2002) — gwałtowną zmianę podejścia do tej ostatniej, dziś częściowo zrewidowaną.

1.4. Miejsca wytwarzania

                 ANDROSTENDION ──aromataza──→ ESTRON (E1)
                       ↑                          ↕ 17β-HSD
                       │                      ESTRADIOL (E2)
                 TESTOSTERON ────aromataza────────┘

Aromatyzacja w tkance tłuszczowej ma szczególne znaczenie kliniczne. Po menopauzie to ona decyduje o ekspozycji na estrogeny, co wiąże otyłość ze zwiększonym ryzykiem raka piersi i endometrium. U mężczyzn ta sama reakcja obniża stosunek testosteronu do estradiolu przy otyłości.

Aromatyzacja w mózgu i kościach zachodzi lokalnie i nie ma odzwierciedlenia w stężeniach w surowicy — estradiol działa tam parakrynnie, tzn. w miejscu powstania.

2. Mechanizmy i funkcje

2.1. Receptory

Rozróżnienie ERα i ERβ ma znaczenie praktyczne: to na nim opiera się koncepcja selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM) — związków działających jak estrogen w jednej tkance, a przeciwstawnie w innej. Tamoksyfen hamuje ERα w sutku, ale działa agonistycznie w kości i endometrium [1].

2.2. Mechanizmy działania

Klasyczny genomowy. Estradiol wnika do komórki i wiąże receptor jądrowy, po czym powstały kompleks przyłącza się do sekwencji ERE w DNA, regulując transkrypcję genów docelowych. Ponieważ droga ta wymaga wytworzenia nowych białek, jej efekt rozwija się stopniowo i utrzymuje długo po spadku stężenia hormonu.

Niekanoniczny genomowy. Receptor nie wiąże DNA bezpośrednio, lecz działa za pośrednictwem innych czynników transkrypcyjnych, przede wszystkim AP-1 i SP-1. Rozwiązanie to znacznie poszerza repertuar regulowanych genów i tłumaczy, dlaczego estrogeny wpływają na procesy pozornie odległe od rozrodu — od gospodarki lipidowej po odpowiedź zapalną.

Niegenomowy. Przebiega przez receptor błonowy GPER1 oraz pulę receptorów klasycznych zakotwiczonych w błonie, a polega na aktywacji kinaz, wzroście stężenia wapnia i uwolnieniu tlenku azotu. Efekt pojawia się w ciągu sekund i tą właśnie drogą zachodzi szybkie rozszerzenie naczyń — mechanizm istotny dla ochronnego wpływu estrogenów na śródbłonek.

Współistnienie trzech mechanizmów tłumaczy, dlaczego działanie estrogenów jest tak silnie zależne od tkanki i dlaczego nie da się go opisać jednym kierunkiem [1]. Ta sama cząsteczka pobudza proliferację nabłonka macicy, hamuje resorpcję kości i rozszerza naczynia, ponieważ w każdej z tych tkanek uruchamia inny zestaw dróg sygnałowych i współpracuje z innym zestawem białek regulatorowych. Skutek zależy więc nie od hormonu, lecz od kontekstu komórkowego, w którym on działa — i to jest podstawowa przesłanka rozumienia zarówno terapii hormonalnej, jak i działania związków estrogenopodobnych opisanych w sekcji 3.7.

2.3. Funkcje

2.3.1. Rozrodcze

Wzrost endometrium w fazie folikularnej, dojrzewanie pęcherzyka, sprzężenie zwrotne z osią HPG (jako jedyny hormon steroidowy wywiera w połowie cyklu sprzężenie dodatnie, wyzwalając wyrzut LH i owulację), rozwój drugorzędowych cech płciowych.

2.3.2. Kości

Hamują resorpcję przez zmniejszenie stosunku RANKL do osteoprotegeryny, ograniczając aktywność osteoklastów; kość, mięsień i tkanka tłuszczowa wymieniają przy tym sygnały, co czyni te trzy tkanki jednym układem regulacyjnym [6]. Estradiol jest głównym hormonem chroniącym kość u obu płci — także u mężczyzn. Spadek jego stężenia w okresie okołomenopauzalnym prowadzi do szybkiej utraty masy kostnej.

2.3.3. Układ krążenia

Rozszerzenie naczyń przez uwalnianie NO, korzystny wpływ na profil lipidowy (podniesienie HDL, obniżenie LDL), działanie przeciwzapalne na śródbłonek. Jednocześnie estrogeny zwiększają krzepliwość — stąd ryzyko zakrzepowe przy formach doustnych.

2.3.4. Ośrodkowy układ nerwowy

Obszar najsłabiej znany poza specjalistycznym piśmiennictwem [2]:

• modulacja układu serotoninergicznego — wpływ na ekspresję hydroksylazy tryptofanu i transportera serotoniny; to jedno z ogniw wiążących wahania estradiolu z nastrojem
• plastyczność synaptyczna w hipokampie — gęstość kolców dendrytycznych zmienia się w cyklu
• działanie neuroprotekcyjne: ograniczenie stresu oksydacyjnego, wspieranie funkcji mitochondriów
• regulacja termoregulacji w podwzgórzu — jej zaburzenie wywołuje uderzenia gorąca
• wpływ na pamięć werbalną i funkcje wykonawcze

2.3.5. Metabolizm

Poprawa wrażliwości insulinowej, wpływ na rozmieszczenie tkanki tłuszczowej (typ pośladkowo-udowy przed menopauzą, przesunięcie ku brzusznemu po niej).

2.3.6. Skóra i tkanka łączna

Pobudzenie syntezy kolagenu i kwasu hialuronowego, utrzymanie grubości i nawilżenia skóry.

2.3.7. Układ odpornościowy

Modulacja odpowiedzi; uważa się ją za jeden z czynników tłumaczących przewagę kobiet w chorobach autoimmunologicznych.

2.4. Profil w cyklu miesiączkowym

Gwałtowność spadku, a nie samo stężenie, koreluje z objawami nastrojowymi — obserwacja istotna dla zrozumienia PMS i zaburzeń nastroju okołomenopauzalnych.

2.5. Menopauza

Wygaśnięcie czynności pęcherzykowej jajników prowadzi do spadku estradiolu przy jednoczesnym wzroście FSH (zniesienie sprzężenia zwrotnego). Estron z tkanki tłuszczowej staje się dominującą formą.

Objawy: uderzenia gorąca i poty nocne · zaburzenia snu · wahania nastroju · suchość pochwy i objawy urogenitalne · przyspieszona utrata masy kostnej · zmiana rozmieszczenia tkanki tłuszczowej · pogorszenie profilu lipidowego · zgłaszane trudności z pamięcią werbalną.

Hipoteza okna czasowego. Współczesne rozumienie hormonalnej terapii menopauzalnej różni się istotnie od interpretacji sprzed dwóch dekad: korzyści przeważają nad ryzykiem u kobiet rozpoczynających leczenie w ciągu ok. 10 lat od menopauzy i przed 60. rokiem życia, natomiast rozpoczęcie po wielu latach od ostatniej miesiączki wiąże się z odmiennym bilansem. Droga podania również ma znaczenie — formy przezskórne omijają efekt pierwszego przejścia i wiążą się z mniejszym ryzykiem zakrzepowym niż doustne. Decyzja o terapii jest indywidualna i należy do lekarza [1].

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Niedobór estrogenów

Przyczyny: menopauza fizjologiczna · przedwczesna niewydolność jajników · czynnościowy podwzgórzowy brak miesiączki (niska dostępność energii, intensywny trening, stres, niska masa tłuszczowa) · hiperprolaktynemia · leczenie onkologiczne · usunięcie jajników · leki hamujące aromatazę.

Skutki: zaburzenia lub brak miesiączki · niepłodność · utrata masy kostnej i osteoporoza · objawy naczynioruchowe · suchość błon śluzowych · pogorszenie nastroju i snu · niekorzystne zmiany profilu lipidowego.

Uwaga o kobietach trenujących. Czynnościowy podwzgórzowy brak miesiączki bywa lekceważony jako „naturalny efekt sportu”. W rzeczywistości jest to stan niedoboru estrogenów z realnymi następstwami kostnymi, wymagający korekty bilansu energetycznego.

3.2. Nadmiar i zaburzona równowaga

Przyczyny: otyłość (aromatyzacja obwodowa) · guzy jajnika i nadnerczy · choroby wątroby (upośledzony metabolizm) · leczenie estrogenami · dysbioza z nasiloną dekoniugacją jelitową (estrobolom).

Skutki: obfite lub nieregularne miesiączki · mięśniaki macicy · endometrioza · mastalgia · u mężczyzn ginekomastia i obniżenie libido · zwiększone ryzyko raka piersi i endometrium.

Uwaga terminologiczna: określenie „dominacja estrogenowa” jest popularne, ale nie jest rozpoznaniem medycznym i nie ma ustalonych kryteriów. Objawy mu przypisywane wymagają właściwej diagnostyki, a nie założenia.

3.3. Ksenoestrogeny i związki endokrynnie czynne

Substancje o strukturze zbliżonej do estradiolu, zdolne wiązać receptory estrogenowe: bisfenol A, ftalany, parabeny, niektóre pestycydy, polichlorowane bifenyle. Są silnie lipofilne, kumulują się w tkance tłuszczowej i mogą oddziaływać w bardzo niskich stężeniach, niekiedy z zależnością nieliniową [3].

Szczególne znaczenie przypisuje się ekspozycji w okresach krytycznych rozwoju. Piśmiennictwo wskazuje na możliwe następstwa neurologiczne wynikające z zaburzenia sygnalizacji ERβ w mózgu, choć siła dowodów u ludzi pozostaje umiarkowana [3].

Ograniczenie ekspozycji w praktyce: unikanie podgrzewania żywności w plastikowych pojemnikach · ograniczenie żywności puszkowanej · szklane i stalowe naczynia · ograniczenie kosmetyków z parabenami i ftalanami · dokładne mycie owoców i warzyw.

3.4. Fitoestrogeny

Roślinne związki fenolowe o strukturze zbliżonej do estradiolu: izoflawony (soja, koniczyna czerwona), lignany (siemię lniane), kumestany. Wiążą preferencyjnie ERβ, wykazując znacznie słabsze działanie niż estradiol.

Ich efekt zależy od kontekstu hormonalnego: przy niskim stężeniu estrogenów działają słabo agonistycznie, przy wysokim mogą konkurować i działać antagonistycznie. Przypisuje się im umiarkowaną skuteczność wobec objawów naczynioruchowych oraz działanie neuroprotekcyjne, choć dowody nie są jednoznaczne [4].

Zastrzeżenie: izoflawony mogą wpływać na czynność tarczycy, zwłaszcza przy współistniejącym niedoborze jodu — u osób z chorobami tarczycy wymagają ostrożności [4]. U kobiet z nowotworem hormonozależnym w wywiadzie stosowanie wymaga konsultacji z onkologiem.

3.5. Jak zbadać

Dwie uwagi metodyczne. Po pierwsze, oznaczanie estradiolu u kobiet po menopauzie i u mężczyzn wymaga metody o odpowiedniej czułości — standardowe testy immunologiczne są w tym zakresie niedokładne. Po drugie, komercyjne „profile hormonalne ze śliny” nie są uznanym narzędziem diagnostycznym i nie powinny stanowić podstawy decyzji terapeutycznych.

3.6. Modyfikacja behawioralna i dietetyczna

• Utrzymanie prawidłowej masy ciała — reguluje aromatyzację obwodową estrogenów w obu kierunkach
• Trening oporowy i obciążający — ochrona masy kostnej, szczególnie istotna okołomenopauzalnie
• Podaż wapnia i witaminy D
• Błonnik pokarmowy — wiąże estrogeny w jelicie i ogranicza ich reabsorpcję po dekoniugacji
• Warzywa krzyżowe — wpływają na szlaki metabolizmu estrogenów
• Ograniczenie alkoholu — alkohol zaburza równowagę estrogenów i jest udokumentowanym czynnikiem ryzyka raka piersi
• Ograniczenie ekspozycji na ksenoestrogeny
• Sen i redukcja stresu — oś HPA hamuje oś HPG, co prowadzi do spadku poziomu hormonów płciowych. Obniżenie poziomu stresu może temu przeciwdziałać.

3.7. Wsparcie suplementacyjne

Zastrzeżenia. Fitoestrogeny i preparaty roślinne nie są odpowiednikiem terapii hormonalnej i nie chronią kości w porównywalnym stopniu. U kobiet z nowotworem hormonozależnym w wywiadzie każde stosowanie preparatów o działaniu estrogenopodobnym wymaga konsultacji z onkologiem. Rdest wielokwiatowy wiąże się z opisanymi przypadkami uszkodzenia wątroby.

4. Uwagi praktyczne

Jak to zbadać

Estradiol i FSH bada się zwykle w 2.–5. dniu cyklu u kobiet miesiączkujących — wynik bez podania dnia cyklu jest niemożliwy do interpretacji. AMH sprawdza się w celu oceny rezerwy jajnikowej (niezależnie od dnia cyklu). Progesteron ok. 7 dni po owulacji dla potwierdzenia jej wystąpienia. Uzupełniająco: prolaktyna, TSH, SHBG.

Na co uważać

• „Profile hormonalne ze śliny” nie są uznanym narzędziem diagnostycznym.
• „Dominacja estrogenowa” nie jest rozpoznaniem medycznym i nie ma ustalonych kryteriów.
• Izoflawony mogą wpływać na czynność tarczycy, zwłaszcza przy niedoborze jodu.
• Przy nowotworze hormonozależnym w wywiadzie preparaty estrogenopodobne wymagają konsultacji onkologicznej.
• Alkohol podnosi stężenie estrogenów i jest udokumentowanym czynnikiem ryzyka raka piersi.
• Czynnościowy brak miesiączki u kobiet trenujących nie jest zjawiskiem korzystnym — to stan niedoboru z następstwami kostnymi.
• Rdest wielokwiatowy może wpływać niekorzystnie na kondycję wątroby.