Niepłodność

1. Profil jednostki chorobowej

1.1. Definicja i kryteria

Niepłodność rozpoznaje się, gdy ciąża nie występuje mimo regularnego współżycia bez zabezpieczenia przez 12 miesięcy. Kryterium czasu wynika z obserwacji, że w tym okresie ciążę uzyskuje zdecydowana większość par o zachowanej płodności.

Od reguły tej istnieją odstępstwa, których pominięcie kosztuje czas w sytuacji, gdy czas ma znaczenie decydujące:

Rozróżnia się przy tym niepłodność pierwotną, gdy do ciąży nie doszło nigdy, oraz wtórną, gdy para uzyskała wcześniej ciążę. Podział ten ma znaczenie praktyczne, ponieważ wcześniejsza ciąża dowodzi drożności dróg rodnych i zachowanej wówczas płodności obojga.

1.2. Epidemiologia i rozkład przyczyn

Trudności z zajściem w ciążę dotyczą 10–15% par, przy czym czynnik męski odpowiada za około połowę przypadków — samodzielnie lub wspólnie z czynnikiem żeńskim [1]. Proporcja ta jest w praktyce niedoszacowywana: diagnostykę częściej rozpoczyna się od partnerki, mimo że badanie nasienia jest tańsze, szybsze i nieinwazyjne.

Uproszczony rozkład przyczyn przedstawia się następująco: około jednej trzeciej przypadków wiąże się z czynnikiem żeńskim, jednej trzeciej z męskim, a pozostała część obejmuje przyczyny mieszane oraz niepłodność idiopatyczną, w której badania nie wykazują odchyleń. Ta ostatnia kategoria jest istotna, ponieważ stanowi główny obszar, w którym proponowane są preparaty o niepotwierdzonym działaniu.

1.3. Wiek jako czynnik nadrzędny

Płodność kobiety maleje wraz z wiekiem, a spadek przyspiesza po 35. roku życia. Wynika to z dwóch procesów zachodzących równolegle: zmniejszania się liczby pęcherzyków oraz pogarszania się jakości komórek jajowych, przede wszystkim przez narastającą częstość nieprawidłowości chromosomowych.

Drugi z tych procesów jest istotniejszy klinicznie i zarazem trudniejszy do zmierzenia. Wskaźniki rezerwy jajnikowej — AMH oraz liczba pęcherzyków antralnych — opisują liczbę, a nie jakość komórek jajowych, więc prawidłowy wynik u kobiety po czterdziestym roku życia nie znosi ryzyka wynikającego z wieku. Wiek mężczyzny również ma znaczenie, choć zmiany są wolniejsze i dotyczą głównie fragmentacji DNA plemników.

2. Mechanizmy

2.1. Przyczyny po stronie kobiety

Cztery grupy przyczyn odpowiadają za większość rozpoznań, a każda wymaga innego postępowania.

• Zaburzenia owulacji — najczęstsza przyczyna, w większości związana z zespołem policystycznych jajników [5]; obejmuje także czynnościowe zahamowanie osi przy niedoborze dostępnej energii, hiperprolaktynemię i choroby tarczycy
• Czynnik jajowodowy — niedrożność lub uszkodzenie jajowodów, najczęściej po przebytych stanach zapalnych miednicy mniejszej lub po operacjach
• Endometrioza — obniża płodność zarówno przez zrosty, jak i przez zmiany zapalne w otoczeniu jajnika i jajowodu
• Czynnik maciczny i szyjkowy — mięśniaki podśluzówkowe, polipy, zrosty wewnątrzmaciczne, wady budowy

Warto zauważyć różnicę w podatności na leczenie. Zaburzenia owulacji należą do przyczyn najlepiej odwracalnych — indukcja owulacji przywraca płodność u znacznej części pacjentek — natomiast uszkodzenie jajowodów zwykle wymaga technik wspomaganego rozrodu.

2.2. Przyczyny po stronie mężczyzny

Przyczyny męskie porządkuje się według miejsca uszkodzenia względem jądra.

Wiersz pierwszy zasługuje na podkreślenie ze względu na częstość i odwracalność. Sterydy anaboliczne hamują wydzielanie gonadotropin, a przez to spermatogenezę, niekiedy prowadząc do całkowitego braku plemników w nasieniu. Powrót płodności po odstawieniu bywa powolny, a w części przypadków niepełny.

2.3. Stres oksydacyjny i uszkodzenie DNA plemników

Plemnik jest komórką szczególnie podatną na uszkodzenie oksydacyjne: ma niewielką ilość cytoplazmy, a więc ograniczone zaplecze enzymów antyoksydacyjnych, a jego błona zawiera dużo wielonienasyconych kwasów tłuszczowych podatnych na peroksydację. Szacuje się, że stres oksydacyjny współuczestniczy w znacznej części przypadków obniżonej płodności męskiej [1].

Mechanizm ten stanowi uzasadnienie dla stosowania antyoksydantów i tłumaczy popularność tej kategorii preparatów. Uzasadnienie mechanistyczne nie przekłada się jednak wprost na wynik kliniczny, co opisano w sekcji 3.6 — poprawa parametrów nasienia nie jest tym samym co wzrost liczby urodzeń żywych.

Osobnym parametrem jest fragmentacja DNA plemników, oceniana badaniami dodatkowymi. Wiąże się ją z niższą skutecznością technik wspomaganego rozrodu i wyższym ryzykiem poronienia, jednak miejsce tego badania w rutynowej diagnostyce pozostaje przedmiotem dyskusji.

2.4. Czynniki wspólne dla obojga partnerów

Część czynników obniża płodność niezależnie od płci, a wszystkie z wymienionych są modyfikowalne.

• Otyłość — u kobiet zaburza owulację, u mężczyzn obniża testosteron przez nasiloną aromatyzację i przewlekłe zapalenie tkanki tłuszczowej [6]
• Palenie tytoniu — przyspiesza wyczerpywanie rezerwy jajnikowej i pogarsza parametry nasienia
• Alkohol — obniża wytwarzanie testosteronu i zaburza spermatogenezę
• Podwyższona temperatura moszny — spermatogeneza przebiega w temperaturze niższej od temperatury ciała; długotrwałe przegrzewanie ją upośledza
• Przewlekły stres i niedobór snu — zwalniają pulsację gonadoliberyny
• Leki i substancje — sterydy anaboliczne, opioidy, część leków przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych, chemioterapia

3. Rozpoznanie i postępowanie

3.1. Diagnostyka pary

Zasadą porządkującą jest równoległa ocena obojga partnerów. Sekwencyjne badanie — najpierw kobiety, potem mężczyzny — wydłuża diagnostykę o miesiące, a w sytuacji, w której wiek jest czynnikiem nadrzędnym, opóźnienie ma realny koszt.

Postępowanie obejmuje trzy pytania rozstrzygające, na które odpowiadają badania pierwszego rzutu:

1. Czy zachodzi owulacja? — progesteron w środkowej fazie lutealnej, wywiad dotyczący regularności cykli
2. Czy nasienie jest prawidłowe? — badanie nasienia wykonane zgodnie z podręcznikiem WHO, w razie odchyleń powtórzone [3]
3. Czy drogi rodne są drożne? — ocena drożności jajowodów badaniem obrazowym

Badania uzupełniające dobiera się do wyników tych trzech: przy braku owulacji dołącza się TSH, prolaktynę i ocenę w kierunku zespołu policystycznych jajników [5], przy nieprawidłowym nasieniu — FSH, LH, testosteron oraz badanie urologiczne.

3.2. Badanie nasienia — co ono znaczy, a czego nie

Szósta edycja podręcznika WHO ujednoliciła metodykę i przywróciła czterostopniową ocenę ruchliwości plemników, uznaną za istotną klinicznie mimo dodatkowego nakładu pracy laboratorium. Zmieniono także sposób przedstawiania celu badania: ocenia się je dziś nie tylko jako narzędzie rokownicze przed leczeniem niepłodności, lecz jako wskaźnik ogólnego stanu zdrowia mężczyzny [3].

Najczęstszym nieporozumieniem jest interpretacja wartości referencyjnych. Nie są to progi płodności, lecz wartości wyznaczone z rozkładu wyników mężczyzn, których partnerki zaszły w ciążę w ciągu roku — wynik poniżej dolnej granicy oznacza mniejsze prawdopodobieństwo, a nie niemożność poczęcia. Odwrotnie również: wynik prawidłowy nie wyklucza czynnika męskiego.

Ograniczeniem pozostaje zmienność wyników w czasie, wynikająca zarówno z metodyki, jak i z biologii — po chorobie gorączkowej parametry pogarszają się na wiele tygodni. Z tego powodu pojedynczy nieprawidłowy wynik wymaga powtórzenia. Nowe rozwiązania techniczne, w tym badania wykonywane poza laboratorium i metody mikroprzepływowe do selekcji plemników, mogą uprościć diagnostykę, jednak poprawy odsetka ciąż i urodzeń żywych dotąd nie wykazano [4].

3.3. Leczenie

Leczenie prowadzi ośrodek specjalistyczny, a hasło opisuje wyłącznie zasady ogólne. Postępowanie zależy od rozpoznanej przyczyny, a nie od czasu trwania niepłodności.

• Zaburzenia owulacji — indukcja owulacji; lekiem pierwszego wyboru w zespole policystycznych jajników jest letrozol [5]
• Czynnik jajowodowy — leczenie zabiegowe lub zapłodnienie pozaustrojowe
• Przyczyny hormonalne — leczenie hiperprolaktynemii, chorób tarczycy, hipogonadyzmu hipogonadotropowego gonadotropinami
• Czynnik męski o umiarkowanym nasileniu — inseminacja domaciczna
• Czynnik męski ciężki — docytoplazmatyczne wstrzyknięcie plemnika, w razie braku plemników w nasieniu poprzedzone ich pobraniem z jądra
• Niepłodność idiopatyczna — postępowanie stopniowane, od obserwacji przez inseminację do zapłodnienia pozaustrojowego

3.4. Jak zbadać

Reguła praktyczna: diagnostyka pary zaczyna się od badania nasienia i potwierdzenia owulacji. Rozbudowane panele hormonalne wykonane przed tymi dwoma badaniami zwykle nie zmieniają postępowania.

3.5. Modyfikacja stylu życia

Interwencje te są tanie i bezpieczne, a ich wpływ na płodność jest lepiej udokumentowany niż wpływ preparatów opisanych niżej.

• Redukcja nadmiernej masy ciała — przywraca owulację u części kobiet i podnosi stężenie testosteronu u mężczyzn [6]
• Zaprzestanie palenia tytoniu — u obojga partnerów
• Ograniczenie alkoholu
• Unikanie przegrzewania moszny — sauna, długie gorące kąpiele, praca w wysokiej temperaturze
• Odstawienie sterydów anabolicznych — z zastrzeżeniem, że powrót spermatogenezy bywa powolny
• Współżycie w okresie okołoowulacyjnym — co kilka dni w środkowej części cyklu; codzienne współżycie nie zwiększa szansy, a długie przerwy pogarszają parametry nasienia
• Kwas foliowy u kobiet planujących ciążę — postępowanie o ustalonym miejscu, dotyczące jednak zapobiegania wadom cewy nerwowej, nie leczenia niepłodności

3.6. Wsparcie suplementacyjne

Jest to obszar, w którym rozdźwięk między uzasadnieniem mechanistycznym a wynikiem klinicznym jest największy w całym katalogu, a jednocześnie jeden z najlepiej przebadanych — istnieją dwa przeglądy Cochrane obejmujące łącznie ponad 150 badań z randomizacją.

Wnioski z przeglądu dotyczącego mężczyzn obejmującego 90 badań i 10 303 uczestników są następujące. Antyoksydanty mogą zwiększać odsetek urodzeń żywych (OR 1,43; 95% CI 1,07–1,91), jednak dowody oceniono jako bardzo niskiej jakości. Po wyłączeniu badań o wysokim ryzyku błędu systematycznego różnica przestała być istotna (OR 1,22; 95% CI 0,85–1,75). Odsetek ciąż klinicznych rósł (OR 1,89), również przy niskiej jakości dowodów. Odnotowano częstsze dolegliwości żołądkowo-jelitowe (OR 2,70), bez wpływu na częstość poronień [1].

Wnioski z przeglądu dotyczącego kobiet (63 badania, 7 760 uczestniczek) wymagają dodatkowego zastrzeżenia. Redakcja opatrzyła ten przegląd notą informującą, że dziewięć włączonych badań zostało wycofanych lub opatrzonych ostrzeżeniem; po ich usunięciu wnioski pozostały niezmienione, ale sam fakt wskazuje na jakość piśmiennictwa w tym obszarze. Dowody na wpływ antyoksydantów na urodzenia żywe oceniono jako bardzo niskiej jakości [2].

Cztery uwagi praktyczne.

1. Poprawa parametrów nasienia nie jest celem leczenia — celem jest urodzenie dziecka. Większość badań mierzy pierwsze, a nie drugie, i to właśnie ta różnica odpowiada za rozbieżność między optymistycznym przekazem a ostrożnymi wnioskami przeglądów [1, 2].
2. Efekt znika po wyłączeniu badań o wysokim ryzyku błędu. Jest to najmocniejszy pojedynczy argument przeciw traktowaniu tej kategorii jako leczenia [1].
3. Antyoksydanty nie są obojętne — częściej niż placebo wywoływały dolegliwości żołądkowo-jelitowe, a wysokie dawki jednej substancji mogą zaburzać równowagę redoks zamiast ją poprawiać [1].
4. Suplementacja nie zastępuje diagnostyki. Niedrożność jajowodów, azoospermia obturacyjna i hipogonadyzm hipogonadotropowy wymagają leczenia przyczynowego, a czas poświęcony na próby suplementacyjne jest w tej chorobie zasobem nieodnawialnym.

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

Diagnostyka obejmuje oboje partnerów równolegle i rozpoczyna się od trzech pytań: czy zachodzi owulacja, czy nasienie jest prawidłowe i czy jajowody są drożne. Badanie nasienia wykonuje się zgodnie z podręcznikiem WHO, a przy odchyleniach powtarza [3]. Owulację potwierdza progesteron w środkowej fazie lutealnej. Przy zaburzeniach cyklu dołącza się TSH i prolaktynę, a przy nieprawidłowym nasieniu — FSH, LH i testosteron. Rezerwę jajnikową ocenia się przez AMH i liczbę pęcherzyków antralnych, pamiętając, że opisują one liczbę, a nie jakość komórek jajowych. Przy wieku kobiety powyżej 35 lat diagnostykę rozpoczyna się po sześciu miesiącach starań.

Na co uważać

• Niepłodność jest rozpoznaniem pary — ocena wyłącznie partnerki pomija połowę możliwych przyczyn [1].
• Wartości referencyjne seminogramu nie są progiem płodności, a wynik prawidłowy nie wyklucza czynnika męskiego [3].
• Pojedynczy nieprawidłowy wynik badania nasienia wymaga powtórzenia — parametry zmieniają się po chorobach gorączkowych.
• AMH opisuje liczbę, nie jakość komórek jajowych — prawidłowy wynik nie znosi ryzyka związanego z wiekiem.
• Sterydy anaboliczne hamują spermatogenezę, a powrót płodności bywa powolny lub niepełny.
• Testosteron podawany mężczyźnie planującemu potomstwo działa jak środek antykoncepcyjny.
• Dowody na skuteczność antyoksydantów są bardzo niskiej jakości, a efekt zanika po wyłączeniu badań obarczonych błędem [1, 2].
• Codzienne współżycie nie zwiększa szansy na ciążę; długie przerwy pogarszają parametry nasienia.