FSH i LH (gonadotropiny przysadkowe)

1. Profil cząsteczek

1.1. Definicja i klasyfikacja

Hormon folikulotropowy (FSH) i hormon luteinizujący (LH) należą do glikoprotein przysadkowych — rodziny obejmującej ponadto tyreotropinę (TSH) oraz wytwarzaną przez łożysko gonadotropinę kosmówkową (hCG). Wszystkie cztery zbudowane są z dwóch podjednostek połączonych niekowalencyjnie.

Wspólnota podjednostki α tłumaczy zjawiska obserwowane klinicznie. Gonadotropina kosmówkowa działa na receptor LH, dlatego bywa stosowana zamiast niego w leczeniu niepłodności, a przy bardzo wysokich stężeniach — jak w ciąży mnogiej — pobudza dodatkowo receptor TSH, dając przejściową nadczynność tarczycy.

1.2. Budowa i znaczenie glikozylacji

Obie cząsteczki są silnie glikozylowane, a przyłączone łańcuchy cukrowe nie są dodatkiem obojętnym. Decydują o czasie przebywania hormonu w krążeniu i o sile pobudzenia receptora, przez co ta sama sekwencja białkowa występuje w postaci izoform o różnej aktywności.

Znaczenie tego zjawiska jest dwojakie. Po pierwsze, proporcje izoform zmieniają się w ciągu cyklu i wraz z wiekiem, co utrudnia porównywanie wyników oznaczeń wykonanych różnymi metodami. Po drugie, preparaty gonadotropin stosowane w leczeniu niepłodności różnią się profilem glikozylacji zależnie od tego, czy pochodzą z moczu, czy z hodowli komórkowych — a różnica ta przekłada się na właściwości farmakologiczne [1].

1.3. Rys historyczny

Istnienie substancji przysadkowych pobudzających gonady wykazano w latach dwudziestych XX wieku, gdy przeszczepienie przysadki niedojrzałym zwierzętom przyspieszyło ich dojrzewanie płciowe. Rozdzielenie dwóch odrębnych czynników — folikulotropowego i luteinizującego — nastąpiło w kolejnej dekadzie.

Przełomem praktycznym było wyodrębnienie gonadotropin z moczu kobiet po menopauzie, u których ich stężenie jest wysokie. Otrzymane w ten sposób preparaty umożliwiły pierwsze indukcje owulacji, a później rozwój technik wspomaganego rozrodu. Współczesne preparaty otrzymuje się metodami rekombinacji genetycznej, co pozwoliło ujednolicić skład.

1.4. Wydzielanie i jego rytm

Gonadotropiny wydzielane są w impulsach, a nie w sposób ciągły. Rytm narzuca podwzgórze, uwalniając gonadoliberynę co kilkadziesiąt minut do naczyń wrotnych przysadki.

Generator tego rytmu zlokalizowano w jądrze łukowatym podwzgórza, w populacji neuronów wydzielających jednocześnie kisspeptynę, neurokininę B i dynorfinę — nazywanych od pierwszych liter tych peptydów neuronami KNDy. Neurokinina B pobudza i synchronizuje sieć, dynorfina wygasza jej aktywność, a wynikiem naprzemiennego działania obu peptydów jest impulsowe uwalnianie kisspeptyny, która pobudza neurony gonadoliberynowe [4].

Model ten wyjaśnia zjawisko o dużym znaczeniu terapeutycznym: ciągłe podawanie gonadoliberyny lub jej analogu nie pobudza osi, lecz ją hamuje, ponieważ receptor ulega odczuleniu. Na tej zasadzie opiera się stosowanie analogów w leczeniu endometriozy, mięśniaków, przedwczesnego dojrzewania i raka gruczołu krokowego.

2. Mechanizmy i funkcje

2.1. Receptory i kaskada sygnałowa

FSH i LH działają przez receptory należące do rodziny receptorów sprzężonych z białkami G, o rozbudowanej domenie zewnątrzkomórkowej wiążącej hormon [2]. Po związaniu ligandu następuje zmiana konformacji przenoszona na część przezbłonową, a dalej na białka G.

Główną drogą przekazywania sygnału jest wzrost stężenia cyklicznego AMP i aktywacja kinazy białkowej A, prowadzące do nasilenia ekspresji enzymów steroidogenezy. Receptory te uruchamiają jednak także szlaki niezależne od cAMP, w tym kaskadę kinaz MAP oraz sygnalizację przez β-arestynę — a od tego, który szlak zostanie uruchomiony, zależy odpowiedź komórki [3].

Warto odnotować, że receptory obu gonadotropin tworzą dimery i większe skupiska w błonie komórkowej, co wpływa na siłę odpowiedzi. Zjawisko to tłumaczy część różnic między osobami przy tym samym stężeniu hormonu we krwi [3].

2.2. Funkcje u kobiet

FSH pobudza wzrost pęcherzyków jajnikowych oraz aktywność aromatazy w komórkach ziarnistych, dzięki czemu androgeny są przekształcane w estradiol. LH działa na komórki tekalne, które dostarczają androgenów jako substratu — układ ten opisuje się jako model dwóch komórek i dwóch gonadotropin.

W połowie cyklu gwałtowny wzrost stężenia LH wyzwala owulację i przekształcenie pozostałości pęcherzyka w ciałko żółte, wydzielające progesteron. Podtrzymywanie czynności ciałka żółtego również zależy od LH, a w razie zajścia w ciążę jego rolę przejmuje hCG, działający na ten sam receptor.

Wzrost stężenia FSH we wczesnej fazie cyklu wykorzystuje się w praktyce klinicznej: jest to najwcześniejszy wskaźnik wyczerpywania rezerwy jajnikowej, wyprzedzający zmiany stężenia estradiolu i objawy okresu okołomenopauzalnego.

2.3. Funkcje u mężczyzn

U mężczyzn podział ról jest wyraźniejszy niż u kobiet. LH pobudza komórki Leydiga do wytwarzania testosteronu, natomiast FSH działa na komórki Sertolego, warunkując prawidłowy przebieg spermatogenezy i wydzielanie inhibiny B oraz białka wiążącego androgeny.

Rozdzielenie to ma bezpośrednie następstwo diagnostyczne. Izolowane podwyższenie FSH przy prawidłowym LH i testosteronie wskazuje na uszkodzenie nabłonka plemnikotwórczego przy zachowanej czynności hormonalnej jądra — typowy obraz w niepłodności męskiej z zaburzeniami spermatogenezy.

2.4. Sprzężenia zwrotne

Regulacja opiera się na trzech sygnałach zwrotnych z gonad, z których każdy działa inaczej.

• Estradiol — w niskich stężeniach hamuje wydzielanie gonadotropin, natomiast utrzymujące się wysokie stężenie zmienia znak sprzężenia na dodatnie i wyzwala wyrzut LH; za przełączenie odpowiadają neurony kisspeptynowe okolicy przykomorowej, ponieważ same neurony gonadoliberynowe nie mają receptora estrogenowego α [5]
• Progesteron — zwalnia częstotliwość impulsów, przesuwając równowagę w stronę FSH
• Inhibina B — hamuje wybiórczo FSH, nie wpływając na LH; u mężczyzn pochodzi z komórek Sertolego i jest pośrednim wskaźnikiem spermatogenezy
• Testosteron — hamuje oś zarówno bezpośrednio, jak i po przekształceniu w estradiol przez aromatazę

Ostatni punkt wyjaśnia mechanizm istotny praktycznie: testosteron podawany z zewnątrz hamuje wydzielanie LH i FSH, a przez to własne wytwarzanie hormonu i spermatogenezę. Jest to przyczyna niepłodności u mężczyzn stosujących sterydy anaboliczne oraz powód, dla którego przy planowaniu potomstwa stosuje się inne postępowanie niż podawanie testosteronu.

2.5. Zmiany w ciągu życia

W okresie płodowym i w pierwszych miesiącach życia oś jest czynna, po czym zostaje wyciszona aż do okresu dojrzewania. Dojrzewanie płciowe rozpoczyna się od nocnych impulsów LH, a ich pojawienie się wyprzedza widoczne zmiany somatyczne.

Po menopauzie zanik czynności jajników znosi hamowanie zwrotne, przez co stężenia FSH i LH osiągają wartości kilkukrotnie wyższe niż w wieku rozrodczym — z przewagą FSH, ponieważ ustaje również wydzielanie inhibiny B. U mężczyzn zmiany są powolne: z wiekiem stężenie gonadotropin rośnie umiarkowanie, odzwierciedlając stopniowe pogarszanie się czynności jąder.

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Dwa rodzaje niedoczynności gonad

Najważniejsze zastosowanie oznaczenia gonadotropin polega na rozstrzygnięciu, gdzie leży przyczyna niedoboru hormonów płciowych.

Sformułowanie „nieadekwatnie prawidłowe” wymaga wyjaśnienia, ponieważ jest źródłem częstego błędu. Przy niskim stężeniu hormonów płciowych prawidłowy wynik gonadotropin nie jest wynikiem prawidłowym — sprawna oś powinna odpowiedzieć na niedobór ich wzrostem. Brak tej reakcji wskazuje na przyczynę ośrodkową.

3.2. Stany z nieprawidłową proporcją i pulsacją

Nie każde zaburzenie polega na zbyt niskim lub zbyt wysokim stężeniu; część dotyczy proporcji i rytmu wydzielania.

• Zespół policystycznych jajników — przyspieszona pulsacja przesuwa wydzielanie w stronę LH; podwyższony stosunek LH do FSH bywa obecny, ale nie jest kryterium rozpoznania [6, 7]
• Czynnościowe zahamowanie osi — przy niedoborze dostępnej energii, intensywnym wysiłku lub przewlekłym stresie pulsacja zwalnia lub ustaje; stężenia gonadotropin są niskie, a przyczyna odwracalna
• Hiperprolaktynemia — prolaktyna hamuje pulsacyjne wydzielanie gonadoliberyny, dając wtórny hipogonadyzm
• Wrodzony hipogonadyzm hipogonadotropowy — mutacje receptora gonadoliberyny i pokrewnych genów; objawia się opóźnionym dojrzewaniem i niepłodnością, a część postaci daje się leczyć przyczynowo [3]
• Leczenie analogami gonadoliberyny — celowe zahamowanie osi przez ciągłe pobudzanie receptora
• Sterydy anaboliczne i opioidy — hamowanie osi z zewnątrz, niekiedy utrwalone

3.3. Jak zbadać

Dwie reguły porządkujące. Po pierwsze, gonadotropiny interpretuje się wyłącznie razem z hormonami gonad — sama ich wartość nie mówi nic o stanie osi. Po drugie, ze względu na pulsacyjne wydzielanie pojedynczy wynik LH bywa mylący; przy wątpliwościach oznaczenie się powtarza.

3.4. Modyfikacja behawioralna

Wydzielania gonadotropin nie da się podnieść w sposób bezpośredni, natomiast usunięcie czynników hamujących oś bywa skuteczne.

• Pokrycie zapotrzebowania energetycznego — niedobór dostępnej energii jest najczęstszą odwracalną przyczyną zahamowania pulsacji
• Redukcja nadmiernej masy ciała u mężczyzn — nadmiar tkanki tłuszczowej nasila aromatyzację testosteronu do estradiolu, co wzmacnia hamowanie zwrotne
• Sen o odpowiedniej długości — impulsy LH nasilają się w nocy, zwłaszcza w okresie dojrzewania
• Ograniczenie alkoholu
• Odstawienie sterydów anabolicznych — ich stosowanie hamuje oś, a powrót czynności bywa powolny lub niepełny
• Przegląd leków — opioidy, glikokortykosteroidy i leki podnoszące prolaktynę hamują wydzielanie gonadotropin

3.5. Wsparcie suplementacyjne

Reguła minimum wymaga postawienia sprawy wprost: żaden preparat z katalogu nie ma udokumentowanego wpływu na wydzielanie FSH ani LH u ludzi. Substancje wymieniane w tym kontekście opisywane są na podstawie badań na zwierzętach albo pojedynczych obserwacji, w których punktem końcowym było stężenie testosteronu, a nie gonadotropin.

Trzy uwagi praktyczne.

1. Kierunek działania preparatów steroidowych jest przeciwny do oczekiwanego. Prekursory hormonów płciowych przyjmowane z zewnątrz nasilają hamowanie zwrotne, a więc obniżają wydzielanie gonadotropin — co u mężczyzn planujących potomstwo jest efektem niepożądanym.
2. Interwencje o udokumentowanym działaniu należą do sekcji 3.4, nie do tabeli powyżej: dotyczą pokrycia zapotrzebowania energetycznego, masy ciała, snu i odstawienia substancji hamujących oś.
3. Wysokie gonadotropiny nie są objawem do obniżania preparatami — są wskaźnikiem uszkodzenia gonady i wymagają diagnostyki przyczyny.

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

FSH i LH oznacza się zawsze łącznie z hormonem gonady — estradiolem u kobiet, testosteronem u mężczyzn — ponieważ osobno nie dają się zinterpretować. U kobiet miesiączkujących materiał pobiera się w 2.–5. dniu cyklu. Wysokie stężenia przy niskich hormonach płciowych wskazują na uszkodzenie gonady, niskie lub prawidłowe — na przyczynę przysadkowo-podwzgórzową, wymagającą oznaczenia prolaktyny i rozważenia obrazowania przysadki [3]. Ze względu na pulsacyjne wydzielanie pojedynczy wynik LH bywa niemiarodajny.

Na co uważać

• Prawidłowy wynik gonadotropin przy niskich hormonach płciowych jest wynikiem nieprawidłowym — sprawna oś odpowiedziałaby ich wzrostem.
• Podwyższony stosunek LH do FSH bywa obecny w zespole policystycznych jajników, ale nie jest kryterium rozpoznania [6].
• Testosteron i sterydy anaboliczne hamują wydzielanie LH i FSH, upośledzając spermatogenezę.
• Ciągłe podawanie analogu gonadoliberyny hamuje oś zamiast ją pobudzać — na tym opiera się jego zastosowanie lecznicze [4].
• Test owulacyjny wykrywa wzrost LH, lecz nie potwierdza, że owulacja zaszła.
• Niedobór dostępnej energii i intensywny wysiłek obniżają pulsację — przyczyna jest odwracalna.
• Żaden preparat z katalogu nie ma udokumentowanego wpływu na wydzielanie gonadotropin u ludzi.