Steroidogeneza

1. Profil procesu

1.1. Definicja i miejsca przebiegu

Steroidogeneza obejmuje ciąg reakcji, w których cholesterol — cząsteczka o 27 atomach węgla — zostaje skrócony i przekształcony w hormony o 21, 19 lub 18 atomach węgla. Liczba atomów węgla wyznacza klasę hormonu: 21 dla gliko- i mineralokortykosteroidów oraz progestagenów, 19 dla androgenów, 18 dla estrogenów.

Wniosek porządkujący brzmi: wspólny jest początek szlaku, a różny jego koniec. Tkanka nie wybiera hormonu przez dobór substratu, lecz przez obecność lub brak konkretnych enzymów.

1.2. Cholesterol jako substrat

Komórka steroidogenna pozyskuje cholesterol z trzech źródeł: wychwytu lipoprotein z krwi, hydrolizy zmagazynowanych estrów cholesterolu oraz syntezy własnej. W warunkach pobudzenia największe znaczenie ma uwalnianie z zapasów wewnątrzkomórkowych, sterowane przez lipazę wrażliwą na hormony [1].

Zależność ta bywa źródłem nieporozumień w rozmowach o diecie. Ilość cholesterolu w pożywieniu nie ogranicza wytwarzania hormonów steroidowych, ponieważ organizm syntetyzuje go w ilościach wielokrotnie przekraczających zapotrzebowanie szlaku. Wyjątkiem są sytuacje skrajne — ciężkie niedożywienie i rzadkie wrodzone zaburzenia syntezy cholesterolu.

1.3. Rys historyczny

Budowę pierwszych hormonów steroidowych ustalono w latach trzydziestych XX wieku, a wyodrębnienie kortyzolu i opisanie jego działania przeciwzapalnego przyniosło Nagrodę Nobla w 1950 roku. Kolejne dekady przyniosły mapowanie poszczególnych etapów szlaku i identyfikację enzymów cytochromu P450.

Ostatnim odkrytym elementem układanki było białko STAR, opisane dopiero na początku lat dziewięćdziesiątych. Wcześniej wiedziano, że pobudzenie hormonalne uruchamia wytwarzanie steroidów w ciągu minut, lecz nie znano ogniwa pośredniczącego — okazało się nim białko transportujące substrat, a nie enzym przetwarzający [1].

2. Mechanizmy

2.1. Etap ograniczający — transport, nie reakcja

Enzym rozpoczynający szlak znajduje się na wewnętrznej błonie mitochondrialnej, natomiast cholesterol gromadzony jest w cytoplazmie i w błonie zewnętrznej. Wąskim gardłem całego procesu jest więc przeniesienie substratu przez przestrzeń międzybłonową, którego dokonuje białko STAR [1].

Rozwiązanie to ma sens regulacyjny. Białko STAR ma bardzo krótki czas życia, a jego wytwarzanie rusza w ciągu minut od pobudzenia komórki — dzięki temu odpowiedź hormonalna jest szybka i szybko wygasa, mimo że enzymy szlaku są obecne w komórce stale.

Znaczenie tego etapu potwierdza patologia. Mutacje genu STAR powodują lipoidowy przerost nadnerczy: cholesterol gromadzi się w komórkach w postaci kropli lipidowych, a wytwarzanie hormonów praktycznie ustaje [2]. Podobny obraz daje uszkodzenie samego enzymu CYP11A1 [2].

2.2. Od cholesterolu do pregnenolonu

Pierwszą reakcją jest odcięcie łańcucha bocznego cholesterolu przez enzym CYP11A1, dające pregnenolon — wspólny prekursor wszystkich hormonów steroidowych [1, 2]. Od tego punktu szlak rozdziela się na dwie drogi, różniące się kolejnością reakcji:

• Droga Δ5 — pregnenolon → 17-hydroksypregnenolon → DHEA, przeważająca w nadnerczach człowieka
• Droga Δ4 — pregnenolon → progesteron → 17-hydroksyprogesteron → androstendion

Obie prowadzą do tych samych produktów końcowych, ale różnią się wydajnością poszczególnych etapów, co ma znaczenie przy interpretacji profilu steroidowego.

2.3. Enzymy rozgałęziające szlak

Kluczem do zrozumienia chorób tego szlaku jest zasada przekierowania substratu. Zablokowanie enzymu nie tylko usuwa produkt położony za nim, lecz również powoduje nagromadzenie prekursora, który zostaje przetworzony w gałęzi pozostającej drożną. Dlatego niedobór 21-hydroksylazy prowadzi nie tylko do braku kortyzolu, ale i do nadmiaru androgenów [3].

Ostatnie dwa wiersze tabeli opisują przemiany obwodowe, decydujące o sile działania hormonu już poza gruczołem. Aromataza tkanki tłuszczowej sprawia, że przy otyłości rośnie przekształcanie androgenów w estrogeny [6], a 5α-reduktaza w skórze i gruczole krokowym wzmacnia działanie testosteronu, zamieniając go w silniejszy dihydrotestosteron.

2.4. Regulacja

Sterowanie odbywa się przez hormony troficzne, a wspólnym elementem jest wzrost stężenia cyklicznego AMP i aktywacja kinazy białkowej A, prowadzące do szybkiego wytworzenia białka STAR [1].

• ACTH — pobudza wytwarzanie kortyzolu i androgenów nadnerczowych
• LH — pobudza komórki Leydiga i komórki tekalne jajnika
• FSH — pobudza aromatazę w komórkach ziarnistych
• Angiotensyna II i stężenie potasu — regulują wytwarzanie aldosteronu niezależnie od ACTH
• Insulina — nasila steroidogenezę jajnikową, co jest jednym z mechanizmów hiperandrogenizmu w insulinooporności [4]

Regulacja obejmuje też dostępność cholesterolu w komórce: aktywność lipazy wrażliwej na hormony i szlak receptorów jądrowych LXR wpływają na ilość substratu dostępnego dla STAR [1].

2.5. Steroidogeneza poza gruczołami

Wytwarzanie i przekształcanie steroidów nie ogranicza się do nadnerczy i gonad, co ma trzy następstwa praktyczne.

Tkanka tłuszczowa zawiera aromatazę oraz enzymy przekształcające prekursory nadnerczowe. Im większa jej masa, tym silniejsza przemiana androgenów w estrogeny — mechanizm istotny w hipogonadyzmie u mężczyzn z otyłością [6].

Mózg wytwarza steroidy działające miejscowo na receptory błonowe, nazywane neurosteroidami. Najlepiej poznanym jest allopregnanolon, powstający z progesteronu i nasilający działanie receptora GABA-A; różnice wrażliwości na ten związek wiąże się z objawami przedmiesiączkowymi.

Androgeny 11-oksygenowane, powstające z prekursorów nadnerczowych, przez lata pomijano w oznaczeniach. Nowsze prace wskazują, że u części kobiet z zespołem policystycznych jajników stanowią one przeważającą frakcję czynnych androgenów i mogą współodpowiadać za ryzyko metaboliczne [4].

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Wrodzony przerost nadnerczy

Najczęstszym zaburzeniem szlaku jest wrodzony przerost nadnerczy, w około 95% przypadków spowodowany niedoborem 21-hydroksylazy [3]. Mechanizm jest przykładem opisanego wyżej przekierowania substratu: brak enzymu uniemożliwia wytwarzanie kortyzolu, wzrost ACTH pobudza korę nadnerczy, a nagromadzone prekursory zostają przetworzone w androgeny.

Postać nieklasyczna ma znaczenie szczególne dla tego serwisu: jest to rozpoznanie, które trzeba wykluczyć przed przyjęciem, że objawy hiperandrogenizmu wynikają z zespołu policystycznych jajników [3, 5]. Leczenie obu stanów jest odmienne, a pominięcie tego kroku należy do najczęstszych błędów diagnostycznych w tym obszarze.

3.2. Inne zaburzenia wrodzone

• Lipoidowy przerost nadnerczy — mutacje STAR, rzadziej CYP11A1; ciężka niedoczynność nadnerczy w okresie niemowlęcym, a u osób z kariotypem 46,XY — żeński fenotyp zewnętrzny [2]
• Niedobór 11β-hydroksylazy — nadciśnienie z nadmiaru deoksykortykosteronu przy jednoczesnym hiperandrogenizmie
• Niedobór 17α-hydroksylazy — brak dojrzewania płciowego z nadciśnieniem
• Niedobór 5α-reduktazy — prawidłowe stężenie testosteronu przy niedostatecznej maskulinizacji w życiu płodowym
• Niedobór aromatazy — brak estrogenów, wysoki wzrost i zaburzenia mineralizacji kości

Zestawienie to pokazuje regułę: objaw zależy od miejsca zablokowania szlaku, a nie od jego natężenia. Ten sam proces daje raz nadciśnienie, raz utratę soli, raz zaburzenia dojrzewania.

3.3. Zaburzenia nabyte i polekowe

• Glikokortykosteroidy podawane przewlekle — hamują ACTH i wtórnie całą korę nadnerczy; odstawienie musi być stopniowe
• Ketokonazol i pochodne — hamują enzymy cytochromu P450 szlaku; wykorzystywane leczniczo w hiperkortyzolemii
• Inhibitory aromatazy — obniżają estrogeny; stosowane w onkologii i w indukcji owulacji [5]
• Inhibitory 5α-reduktazy — zmniejszają wytwarzanie dihydrotestosteronu
• Spironolakton — blokuje receptor mineralokortykoidowy i wykazuje działanie antyandrogenowe
• Sterydy anaboliczne — hamują oś podwzgórze–przysadka–gonady, a więc własną steroidogenezę
• Lukrecja — hamuje 11β-HSD2, enzym chroniący receptor mineralokortykoidowy przed kortyzolem; skutkiem jest nadciśnienie z hipokaliemią

Ostatnia pozycja zasługuje na uwagę, ponieważ dotyczy składnika obecnego zarówno w preparatach roślinnych, jak i w wyrobach spożywczych. Mechanizm nie polega na wytwarzaniu nadmiaru hormonu, lecz na zniesieniu ochrony receptora — kortyzol, obecny w stężeniach wielokrotnie wyższych niż aldosteron, zaczyna wtedy działać jak mineralokortykoid.

3.4. Jak zbadać

Reguła praktyczna: hiperandrogenizm wymaga wykluczenia przyczyny nadnerczowej przed rozpoznaniem zespołu policystycznych jajników, a nadciśnienie z niskim stężeniem potasu — wykluczenia przyczyn związanych z tym szlakiem, w tym stosowania lukrecji.

3.5. Modyfikacja behawioralna

Sam szlak nie podlega modyfikacji stylem życia, natomiast wpływać można na czynniki zmieniające przemiany obwodowe i podaż substratu.

• Redukcja nadmiernej masy ciała — zmniejsza aromatyzację androgenów w tkance tłuszczowej [6]
• Poprawa wrażliwości na insulinę — obniża pobudzenie steroidogenezy jajnikowej [4, 5]
• Ograniczenie lukrecji przy nadciśnieniu i skłonności do hipokaliemii
• Przegląd leków — glikokortykosteroidów, leków przeciwgrzybiczych, spironolaktonu i preparatów hormonalnych
• Rezygnacja ze sterydów anabolicznych
• Unikanie dużych dawek preparatów prekursorowych — DHEA i pregnenolonu — bez wskazania i kontroli laboratoryjnej

3.6. Wsparcie suplementacyjne

Punkt wyjścia jest odmienny niż w większości haseł: steroidogeneza nie jest procesem, który należałoby „wzmacniać”. Jest szlakiem ściśle regulowanym, a jego pobudzenie w jednym miejscu przekłada się na zmiany w pozostałych gałęziach.

Trzy uwagi praktyczne.

1. Prekursory nie są hormonami o przewidywalnym działaniu. Ta sama dawka DHEA daje odmienny wynik u kobiety i u mężczyzny, ponieważ o produkcie końcowym decyduje zestaw enzymów w tkance, a nie sama podana cząsteczka.
2. Najlepiej udokumentowane działanie preparatu roślinnego w tym szlaku jest działaniem niepożądanym — dotyczy lukrecji i hamowania 11β-HSD2.
3. Substancje obniżające androgeny działają pośrednio, przez wrażliwość na insulinę, a nie przez wpływ na same enzymy szlaku [4, 5].

4. Karta praktyczna

Jak to zbadać

Przy objawach hiperandrogenizmu badaniem rozstrzygającym o kierunku jest 17-hydroksyprogesteron oznaczony rano, we wczesnej fazie cyklu, a przy wartościach granicznych — test stymulacji ACTH [3]. Ocenę uzupełniają testosteron całkowity i wolny, SHBG oraz DHEA-S, którego bardzo wysokie wartości nasuwają podejrzenie guza nadnercza. Przy podejrzeniu niedoczynności nadnerczy oznacza się kortyzol poranny i ACTH, a przy nadciśnieniu z hipokaliemią — reninę i aldosteron oraz wywiad w kierunku spożycia lukrecji. Profil steroidowy metodą spektrometrii mas pozwala ocenić wiele metabolitów jednocześnie, w tym androgeny 11-oksygenowane [4].

Na co uważać

• Niedobór 21-hydroksylazy w postaci nieklasycznej naśladuje zespół policystycznych jajników i wymaga wykluczenia przed rozpoznaniem [3, 5].
• Zablokowanie jednego enzymu przekierowuje substrat do innej gałęzi szlaku — objawem bywa nadmiar hormonu, którego szlak wcale nie miał wytwarzać.
• Lukrecja podnosi ciśnienie tętnicze i obniża stężenie potasu przez hamowanie 11β-HSD2.
• Prekursory steroidowe działają różnie u kobiet i u mężczyzn — o produkcie decyduje tkanka.
• Przewlekłe stosowanie glikokortykosteroidów hamuje własną czynność nadnerczy; odstawienie wymaga stopniowego zmniejszania dawki.
• Bardzo wysokie DHEA-S wymaga diagnostyki w kierunku guza, nie suplementacji.
• Ilość cholesterolu w diecie nie ogranicza wytwarzania hormonów steroidowych.